Ассоциация АнтЭра
Институт клинической медицины
и социальной работы им. М.П. Кончаловского

Александр Александрович Крель

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени доктора медицинских наук
(в форме научного доклада)
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ И
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ
ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Москва 1992
Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

(Скачать в формате doc >>)

Сокращения, принятые в автореферате >>

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Современное состояние проблемы и актуальность темы исследования. Национальный Консультативный Совет США по артриту охарактеризовал артрит как "основное заболевание, калечащее нацию" /Andrews R.N.Z., Ward C., 1985/. .M.Straszheim приводит данные о том, что в 1982 г. экономический ущерб, связанный с РЗ в США, был исчислен 40 млрд. долларов. При этом, если в 1979 г. ревматоидным артритом в США страдало 29,6 млн. человек, то в 1989 г, он имел место у 36 млн. пациентов. По обобщенным нами данным официальной статистики экономический ущерб в Санкт-Петербурге в связи с РЗ в 1988 г. составил около 250 млн. рублей и в последующие годы нарастал. Аналогичное положение наблюдается и в других регионах России.

С медицинских, социальных и экономических позиций РА среди всех РЗ занимает наиболее значимое место. Это определяется не только его чрезвычайно большой и возрастающей распространенностью /от 0,5 до 4% по различным статистикам/, в том числе среди лиц трудоспособного возраста, но также и тем, что в своих патологических и клинических проявлениях РА воплощает многие черты и проблемы ревматологии в целом. Среди них наиболее значимым являются хроничность и полиморфизм заболевания с чрезвычайным разнообразием вариантов течения при отсутствии знаний об этиологии. Достоверная интерпретация этих вариантов на этапах наблюдения и лечения затруднена в связи с продолжительностью болезни во времени и проведением в подавляющем большинстве случаев ретроспективного анализа при отсутствии стандартизованных подходов к выявлению и регистрации параметров, характеризующих ее эволюцию. Трудности лечения РА связаны прежде всего с отсутствием этиотропных методов лечения и, в связи с этим, средств однозначного выбора и однозначного эффекта. Манифестные клинические проявления РА связаны с этиологическими факторами и первичным патологическим процессом множеством промежуточных опосредованных и недостаточно изученных механизмов. Достижение симптоматического эффекта, временно облегчая положение больных, далеко не всегда положительно влияет на их судьбу, т. к. в условиях хронического процесса может не сдерживать опасного прогрессирования болезни или ее осложнений, которые длительное время могут формироваться скрыто. Таким образом, стремление получить незамедлительный лечебный эффект нередко вступает в противоречие с отдаленными результатами. С другой стороны, клинический опыт позволяет полагать, что частичное и постепенное подавление специфической активности патологического процесса или сдерживание темпов ее нарастания, возможное в связи с применением современных БП, кроме поддержания определенного уровня качества жизни больного может в конечном итоге предотвратить достижение порога формирования тяжелых и опасных последствий прогрессировать заболевания, а при оптимальных условиях индуцировать полную ремиссию или даже привести к излечению. Возможность достижения подобных результатов не является следствием стандартных одномоментных лечебных действий, а реализуется в процессе длительной настойчивой индивидуально аранжируемой противовоспалительной терапии, сопряженной с риском побочных реакций, с этапами неуспеха, психологическими и организационными препятствиями и трудностями в оценке и интерпретации достаточности полученных результатов по сравнению с желаемыми. Это связано с большой вариабельностью суточных эффективных доз АРС у отдельных больных /например, для ДП от 100 до 2000 мг/сутки/, с большими различиями во времени от начала лечения БП до появления первых признаков терапевтического эффекта /месяцы/ и до достижения максимальной выраженности эффекта /годы/, с непредсказуемостью степени выраженности этого эффекта, с разнообразием индивидуальных ответных реакций у отдельных пациентов на различные АРС и со многими другими обстоятельствами.

В связи со всем вышесказанным и трудностями проведения объективного долгосрочного /15-20 лет/ строго контролируемого изучения влияния БП на исходы заболевания у больных РА ряд авторов / Pincus L. , 1988; Kushner J. , 1989; Scott D. A. e.a., 1989 и др./ ставит под сомнение возможность принципиального улучшения отдаленных исходов РА под влиянием современных АРС.

Все это на практике, с одной стороны способствует формированию терапевтического нигилизма в отношении реальности предотвращения неблагоприятных отдаленных исходов РА и инвалидизации больных, а о другой - усиливает доминанту симптоматического лечения со многими ее отрицательными проявлениями / полипрагмазия, использование сомнительных, неэффективных и нерентабельных методов лечения и др./, что в результате, попустительствует хронизации процесса болезни и инвалидизации пациентов, а также способствует лекарственному патоморфозу и осложнениям, нередко неоправданно превышает опасность, связанную с основным заболеванием.

Несмотря на существенные успехи в разработке и внедрении в практику ревматологии ряда новых АРС симптоматического и базисного действия, а также уточнения показаний к их применению, Фармакотерапия РА в повседневной практике продолжает осуществляться на эмпирическом уровне, основываясь на личном опыте и представлениях клиницистов и различных школ, нередко вступающих в противоречия. Отсутствие достоверных, научно обоснованных представлений о влиянии различных АРС на долгосрочное прогрессирование РА и на его исходы, о возможности предотвращать или сдерживать хронизацию патологического процесса приводит к тому, что задачи индивидуализированного лечения РА по существу решаются произвольно и бессистемно. Этому способствует неуточненность самих понятий - течение, прогрессирование, тяжесть РА и отсутствие их общепринятых стандартизированных градаций. Таким образом, в лечении РА в настоящее время отсутствуют сколько-нибудь стандартизированные принципы APT, результатом чего являются огромные моральные, медицинские, социальные издержки, которые в соответствии с имеющимся клиническим опытом могут бить предотвращены.

Внедренные за последние годы в здравоохранение хозяйственные методы, предоставившие поликлиникам право распоряжаться бюджетными средствами для лечения больных без учета характера их заболеваний, а стационарам оплачивать работу врача в зависимости от числа пролеченных больных, ухудшили положение пациентов, страдающих хроническими РЗ, т.к. обусловили еще большую степень дезорганизованности их лечения. Это противоречит основному этическому принципу здравоохранения, в соответствии с которым имеющийся объем материальных средств на лечение должен расходоваться исключительно в целях наиболее возможного предотвращения прогрессирования заболевания и развития инвалидизации и, в связи с этим, предотвращения личного и общественного ущербов.

Таким образом, изучение и разработка эффективного индивидуализированного лечения больных РА и анализ терапевтических возможностей АРС должны проводиться в контексте оценки варианта течения и клинической формы заболевания, а также с учетом многих трудно регламентируемых психологических, социальных и демографических характеристик и обстоятельств пациента. Для этих целей, а также для оценки отдаленных исходов заболевания, соотнесенных с вариантами его дебюта и эволюции и возможностей терапевтического влияния на них, требуется разработка стандартизированных методических подходов. Поэтому многолетнее проспективное контролируемое стандартизированное изучение вариантов течения РА и сравнительной возможности влияния на них и на отдаленные исходы заболевания различных АРС с разработкой и применением количественных методов оценки основных параметров, характеризующих эволюцию заболевания, следует признать актуальным и социально значимым исследованием.

Цель исследования; провести многолетнее проспективное динамическое контролируемое изучение вариантов течения РА и их исходов; разработать способ рентабельного индивидуализированного лечения РА с ориентацией на максимально возможное подавление его активности и прогрессирования в целях предупреждения медицинского, социального и экономического ущербов, связанных с заболеванием.

Задачи исследования:
1. Разработать методику многолетнего проспективного динамического наблюдения за больными РА с объективной количественной стандартизированной оценкой эволюции заболевания.
Для этого разработать:
а/ методы количественной оценки клинических проявлений, суставного синдрома /боли, экссудативно-воспалительных проявлений, структурно-анатомических повреждений периартикулярных тканей, функциональной способности опорно-двигательного аппарата/;
б/ методику чрескожной пункционной биопсии синовиальной оболочки с применением модифицированной атравматической иглы и методику стандартизированной бальной оценки морфологических проявлений
синовита;
в/ методику количественной оценки эрозивного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп;
г/ объективизировать внесуставные проявления заболевания.
2. Уточнить и объективизировать, в том числе с применением
клинико-морфологических данных, основные категории болезни /активность, вариант течения, прогрессирование, кдинико-анатомическая форма, тяжесть, исход/, характеризующие ее
эволюцию, и оценить в. сравните льном аспекте возможности влияния на них различных АРС. Изучить варианты течения РА и разработать их критерии в зависимости от давности заболевания. Разработать количественную характеристику вариантов прогрессирования РА. Изучить особенности течения РА с системными проявлениями и взаимоотношения последних с клиническими проявлениями суставного синдрома. Уточнить и объективизировать представления о тяжести РА. Проанализировать причины смерти больных РА.

3. Разработать методы краткосрочного и долгосрочного испытания эффективности и переносимости АРС и объективные критерии оценки их эффективности, а также методику сравнительной оценки частоты возникновения и тяжести НЛР.

4. Провести сравнительное изучение терапевтических возможностей ряда новых /на момент их испытания/ негормональных АРС различного фирменного производства; ДП /тролавола, металкаптазы, купренила, отечественного ДП/, Хл, Аз, метотрексата, проспидина, ПЗ /кризанола, миокризина, тауредона, ридауры/, декариса в различных лекарственных формах, дозировках и при различных способах и длительности их применения в отношении их влияния на показатели активности и прогрессирования РА, морфологические проявления PC, си­стемные и висцеральные проявления заболевания, а также провести сравнительный анализ частоты возникновения и тяжести их побочных проявлений. Изучить воздействие длительной /15-18 лет/ ГКТ на прогрессирование и исходы РА и ее осложнения.

5. Изучить возможности влияния БТ на прогрессирование иотдаленные исходы РА в зависимости от тактики проведения лечения - сроков начала, систематичности, длительности - по результатам многолетнего проспективного наблюдения продолжительностью от 10 до 20 лет.

6. Разработать способ и организационные формы рационального индивидуализированного контролируемого лечения больных РА с ориентацией на подавление активности и прогрессирования заболевания и минимизацией возможных неблагоприятных лекарственных реакций.
Оценить его экономическую эффективность.

Научная новизна исследований. Впервые в отечественной и мировой ревматологии проведено 20-летнее проспективное контролируемое клинико-рентгено-морфологическое изучение эволюции РА у большого числа больных и изучена сравнительная возможность влияния на нее большинства современных АРС.
Новизна и достоверность результатов проведенного исследования определяется оригинальностью методических подходов и их стандартизированной воспроизводимостью за весь период 20-летнего исследования. Основные требования к разработанным и примененным методам состояли в обеспечении их информативности, в объективизации и стандартизации полученных с их помощью данных с привнесением воспроизводимой количественной меры оценки и с обеспечением достоверной унифицированной регистрации и надежного хранения полученных результатов.

Одним из важнейших аспектов работы, определяющих новизну и связанные с ней информативность и достоверность результатов наблюдений и их интерпретации, является широкое и многократно повторявшееся в динамике наблюдения и лечения прижизненное клинико-морфологическое исследование биоптатов различных органов и тканей, а также привлечение к изучению в случаях смерти наблюдавшихся пациентов результатов патолого-анатомических исследований. Подавляющее большинство использованных в работе методов исследования было либо разработано и модифицировано нами и при нашем участии, либо, если они были заимствованы, то применялись в нашей стране впервые /см. раздел "Методы исследования"/. Наряду с вышеуказанным, новизна исследований и их результатов определяется длительностью /до 20 лет/ и систематичностью наблюдений /несколько тысяч/ за больными и результатами действия АРС как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, при тщательном соблюдении протокола исследований. Существенный вклад в это внесло сознательное, мотивированное и регламентированное участие пациентов в исследованиях, выработке которого уделялось особое внимание. Новизна и достоверность выводов обеспечивались также применением оригинальных автоматизированных методов математического анализа, которому были подвергнуты десятки тысяч различных параметров заболевания, полученных за годы наблюдения.

В результате этого получены принципиально новые и достоверные результаты, наиболее важными из которых являются следующие.
Охарактеризованы в описательном и количественном отношениях с учетом их классификационного подразделения основные категории РА: активность, течение, клинико-анатомическая форма, прогрессирование, исходы. В соответствии с этими категориями проанализированы и количественно оценены клинические проявления суставного синдрома, характер и темп прогрессирования эрозивного артрита, выраженность функциональной недостаточности, разнообразные морфологические проявления PC.

Установлена возможность продолжительного существования выраженных морфологических проявлений синовита в клинически интактных суставах, как ранее не пораженных, что характеризует доклиническую фазу болезни, так и на фоне медикаментозно обусловленной ремиссии, что свидетельствует об относительности клинического эффекта терапии.

С применением математического анализа и путем сравнения операционных и пункционных биопсий подтверждена информативность и объективность оценки морфологических изменений в синовиальной оболочке, полученной при помощи разработанной нами атравматичной методики игольчатых биопсий.

Выявлены наиболее информативные клинические, лабораторные, рентгенологические и морфологические параметры и их сочетания, характеризующие эволюцию РА и его прогноз на различных стадиях заболевания.

Изучена эволюция системных и висцеральных проявлений РА в процессе его прогрессирования и под влиянием различных АРС в зависимости от эффективности, систематичности и длительности лечения. Показано несоответствие клинических и морфологических признаков ревматоидной нефропатии. Установлена возможность эффективного применения ДП, ППЗ и ридауры при различных внесуставных проявлениях РА, в том числе при васкулите и поражениях почек. Описаны синдромосходные с ревматоидными НЛР со стороны внутренних органов, разработаны подходы к их дифференциации.

Описаны клинические, рентгенологические и морфологические проявления и синдромы, характеризующие вариант течения и формирующие тяжесть РА, а также прогностически неблагоприятные признаки. Изучены взаимоотношения клинических проявлений суставного синдрома, морфологических проявлений синовита, темпов прогрессирования эрозивного артрита и висцеральных проявлений заболевания.
Впервые с систематическим применением количественных методов оценки рентгенологической эволюции эрозивного артрита, разнообразных морфологических проявлений синовита и структурно-анатомических нарушений опорно-двигательного аппарата, а также с оценкой функционально-морфологического состояния внутренних органов, проведено количественное долгосрочное проспективное сравнительное контролируемое исследование эффективности и переносимости большого числа новых негормональных АРС в различных лекарственных формах и БП /хлорбутина, азатиоприна, проспидина, ДП- производства различных фирм и, в том числе, отечественного: декариса, кризанола, миокризина, ридауры/ Определены сравнительные возможности воздействия этих препаратов на указанные проявления и исходы РА в зависимости от сроков начала лечения по отношению к началу заболевания, от особенностей суставного поражения, морфологических проявлений и динамики их в процессе лечения, от выраженности эрозивного артрита, синовита, темпов его прогрессирования и стадии заболевания, от характера внесуставных проявлений, сопутствующих заболеваний, а также в зависимости от длительности, систематичности, величины суточных доз и схем применения изучаемых препаратов.

В зависимости от характера, особенностей и тактики лечения описаны и классифицированы осложнения изучаемых APС, в том числе и отдаленные, и проведена оценка их риска по сравнению с риском неконтролируемого течения заболевания. Некоторые из НЛР выявлены и описаны нами впервые. Установлены факторы риска их возникновения и продромальные проявления.
Обоснована необходимость максимально раннего начала и систематического продолжения индивидуализированной БТ во всех случаях РА, имеющих тенденцию к хронизации и прогрессирующему течению, а также целесообразности продолжения БТ у больных после достижения клинической ремиссии в целях развития морфологической ремиссии и предотвращения клинического рецидива заболевания. Установлено, что на фоне хорошего клинического эффекта при продолжении систематического индивидуализированного применения БП, обусловивших этот эффект, наблюдается дальнейшая нормализация структуры синовиальной оболочки вплоть до полной, стабилизация прогрессирования эрозивного артрита вплоть до заживления эрозий, уход висцеральной патологии, в том числе и ее морфологических проявлений.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований послужили основанием для разработки и внедрения рационального способа индивидуализированного проспективного контролируемого лечения больных РА с ориентацией на максимально возможное подавление его активности и прогрессирования и с предупреждением или минимизацией возможных НЛР. В результате применения этого способа достигается предотврашение медицинского, социального и экономического ущербов, вызываемых этим заболеванием. Разработаны и внедрены в практику здравоохранения и в систему обучения организационные формы реализации предлагаемого способа. Подтверждена высокая рентабельность способа. Показано, что систематическое его использование предотвращает экономический ущерб более чем в 30 раз.
На этапах разработки предложенного способа проведено сравнительное клиническое изучение 58 новых негормональных АРС в различных лекарственных формах и даны рекомендации по их практическому применению и внедрению. Оценена эффективность и возможности их терапевтического действия, разработаны и даны рекомендации по практическому применению новых для ревматологической практики на момент их изучения БП: Хл /лейкерана/, Аз, проспидина, декариса, миокризина, ридауры /ауропана/, ДП различного производства, в том числе отечественного. Разработаны рекомендации в отношении практического использования различных суточных дозировок и схем назначения изученных препаратов в зависимости от вариантов течения, характера прогрессирования и клинической формы заболевания. Подробно, в сравнительном аспекте, изучены и описаны НЛР. В случаях возникновения плохой переносимости АРС, разработана тактика дальнейшей терапии РА в зависимости от характера НЛР, эффективности и длительности применения препарата, обусловившего побочные проявления, с учетом варианта течения, давности заболевания, характера его прогрессирования, пола и возраста пациента и имеющихся сопутствующих заболеваний. Показана возможность и эффективность применения ПЗ и ДП при РА с внесуставными проявлениями. Показано, что НПВП самостоятельным видом терапии больных РА могут являться только при непрогрессирующих вариантах РА. Показано, что ГК, обладая выраженным временным симптоматическим эффектом, не способны стабильно подавлять активность РА и сдерживать его прогрессирование и, в случаях развития кортизонозависимости, часто вызывают тяжелые жизнеопасные некоррегируемые осложнения, суммарно превосходящие по опасности возможные осложнения от всех других изученных медикаментозных методов лечения. Поэтому ГК не должны использоваться в качестве основного и самостоятельного вида терапии больных РА. Их следует применять по ограниченным жестким показаниям и только в сочетании с БП. Установлено, что эффективность действия БП и результативность лечения зависят в первую очередь от сроков и систематичности их применения по отношению к началу РА и от потенциального варианта течения заболевания. Показано, что при раннем систематическом лечении больных РА в начальной стадии заболевания в случаях последовательной реализации способа индивидуализированного лечения, разработанного нами, практически у всех больных, в том числе и с потенциально прогрессирующим вариантом заболевания, удается достичь стабильной длительной клинической и морфологической ремиссии. При лечении тяжелых, прогрессирующих вариантов РА на поздних стадиях в процессе реализации данного способа у части больных так же удается достичь полной длительной ремиссии. Для этого требуется проведение клинически эффективной терапии в течении нескольких /3 - 8 и более/ лет. Даны рекомендации в отношении выбора препарата для первоначального назначения в зависимости от основных категорий РА, сопутствующих заболеваний, пола и возраста больного, его психосоциальных особенностей, а также разработаны и предложены способы выявления наиболее эффективных в индивидуальном плане АРС и их суточных дозировок. Выявлены наиболее информативные и достоверные в практическом отношении критерии оценки адекватности и достаточности проводимой терапии. Помимо клинических проявлений активности и прогрессирования /темпы развития эрозивного артрита/ заболевания, такими критериями являются величина экскреции общего оксипролина с мочой и выраженность морфологических проявлений синовита. Разработаны и внедрены в практику доступные, хорошо воспроизводимые и наиболее простые методы определения оксипролина и атравматичный способ многократного получения биопсии синовиальной оболочки, применимый и в амбулаторных условиях. Доказана информативность морфологической интерпретации патологических проявлений синовита на основании изучения синовиальных биопсий, полученных при помощи разработанного устройства для биопсий /авторское свидетельство №10226781/. Разработана практическая характеристика основных категорий РА и вариантов его течения, определены их количественные критерии и взаимоотношения. Разработана методика проспективного контролируемого наблюдения за больными и стандартизированная регистрационная система, позволяющая объективизировать документацию и характеризовать длительную эволюцию РА и эффективность и достаточность его лечения. Разработаны подходы к обучению и мотивации проведения длительного адекватного лечения пациентов.

Положения, выносимые на защиту. Описание и характеристика количественной выраженности основных категорий РА: активности, варианта течения, прогрессирования, клинической формы, варианта тяжести.
Способ долгосрочного, рационального индивидуализированного проспективного контролируемого лечения различных вариантов РА с максимально возможным подавлением активности и прогрессирования заболевания, с предупреждением НЛР и предотвращением медицинского, социального и экономического ущербов, связанных с неконтролируеммым течением заболевания.

Реализация результатов работы.

Полученные в настоящем исследовании научные и практические результаты, устанавливающие высокую эффективность и рентабельность раннего и систематического длительного индивидуализированного лечения БП больных РА, послужили основой для разработки требований к организации и совершенствованию специализированной ревматологической службы в целях реализации одного из основных этических принципов здравоохранения, которые заключается в необходимости наиболее полного предотвращения прогрессирования заболевания и развития инвалидизации, в соответствии с современными научно-практическими достижениями, при имеющемся уровне материальных затрат. Разработанные на этой основе и предложенный нами проект комплексной централизованной ревматологической службы с периферическим функциональным звеном и использованием современных многоукладных форм обеспечения здравоохранения одобрен и рекомендован к внедрению Президиумом Всесоюзного научного общества ревматологов 25 мая 1990 года и Медицинским Советом Главного Управления здравоохранения Исполкома Ленсовета 28 марта 1991 года и реализуется в Москве, Санкт-Петербурге, Чебоксарах и других городах. В качестве организационной структуры, обеспечивающей возможность эффективного развития данного проекта, создание необходимой материально-технической базы, а также решения ряда других проблем, связанных с РЗ, по нашей инициативе организована и учреждена международная Антиревматическая ассоциация "АНТИРА" при поддержке и участии общественных организаций, фондов и специалистов ФРГ, Швейцарии и США.

Результаты исследований и рекомендации по организационному совершенствованию ревматологической службы в целях предотвращения медицинского, социального и экономического ущербов, связанных с РЗ, в 1982, 1985, 1988 и 1990 годах представлялись на ВДНХ СССР и автор за достигнутые успехи в развитии народного хозяйства СССР награжден двумя серебряными /удостоверения №12316 и №17046/ и двумя бронзовыми /удостоверения №58383 и №65238/ медалями.

Разработанные нами и использованные в работе методические подходы обобщены в изданных МЗ СССР «Методических указаниях по клиническому испытанию новых антиревматических препаратов» /издание официальное/; и в методических рекомендациях МЗ СССР "Оценка морфологических проявлений синовита у больных ревматоидным артритом", составленных нами в соавторстве. Результаты исследований использованы в информационных письмах МЗ СССР "О побочном действии купренила", м0 побочном действии декариса" и "О побочном действии солей золота", а также в методических разработках для субъординаторов и врачей-интернов "Противовоспалительная и' иммуносупрессивная терапия" и "Дифференциальная диагностика при суставном синдроме".

Методы обследования больных и способ их индивидуализированного лечения, разработанные при выполнении данной работы, преподаются в курсах кафедры ревматологии и кафедры обучения врачей общей практики Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей, а также на кафедре внутренних болезней №3 1 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

В соответствии с полученными нами результатами, в целях обучения пациентов, страдавших РЗ, и для создания у них мотивации к проведению долгосрочного контролируемого лечения по нашей инициативе в Санкт-Петербурге создано Общество больных РЗ.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на годичных конференциях по клинической фармакотерапии кафедры госпитальной терапии /1970, 1971, 1972, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978 г.г,/ и на юбилейной конференции Межклинической лаборатории иммунологии и иммунохимии /1975/ 1 ММИим. И.М.Сеченова;
на пленарных заседаниях Московского и Ленинградского обществ терапевтов /1980, 1988, 1990, 1991, 1992 г.г./; на Всесоюзном совещании по биохимическим методам исследования в ортопедии /М., 1972/; на Одиннадцатой научной конференции по проблеме "Ревматизм - ревматоиды" /Ленинград, 1972/; на Первом Пражском ревматологическом симпозиуме /Прага, 1973/; на 17 Всесоюзном съезде терапевтов /М., 1974/; на 5 Всесоюзной конференции по изучению соединительной ткани /Новосибирск, 1980/; на Всесоюзном симпозиуме по применению иммуностимуляторов в терапии ревматоидного артрита /Винница, 1980/; на съезде терапевтов РСФСР /Ленинград, 1981/; на II республиканской конференции ревматологов /Таллин, 1982/; на II, III, IУ, У конференциях по проблемам клинической и экспериментальной фармакологии /Тбилиси, 1981, 1983, 1985, 1990/; на Всесоюзном симпозиуме "Васкулиты, ангиопатии, ангиодисплазии" /Львов, 1983/; на 9 Югославском ревматологическом конгрессе /Загреб, 1984/; на Пленуме Правления Всесоюзного научного общества ревматологов /Орджоникидзе, 1986/; на УI, УII и юбилейной Всесоюзных конференциях ревматологов /Вильнюс, 1974; Ярославль, 1981; М., 1988/; на II. III, IУ Всесоюзных съездах ревматологов /М., 1978; Вильнюс, 1985; Минск, 1991/; на Президиуме Всесоюзного научного общества ревматологов /М., 1990/; на Медицинском Совете ГУЗЛа /Ленинград, 1991/; на Учредительной конференции Всероссийского научного общества ревматологов /Кострома, 1987/; на Пленумах Правления Всероссийского научного общества ревматологов /Сочи, 1989; Архангельск, 1990/; на международных симпозиумах по результатам клинического изучения препаратов: кеналога /М., 1972/, бруфена /М., 1973, 1979/, вольтарена /М., 1976/, опирина /М., 1976/ напроксена /М., 1977, 1981, 1933, 1985/, Д-пеницилламина /М., 1978/, декариса /М., 1979/, бенетазона /М., 1979/, химорала /М., 1979/, перклюзона /М., 1981/, флугалина /М., 1963; Ленинград, 1986; Минск, 1988/, пирпрофена /М., 1983, 1985; Ленинград, 1985/; профенида /М., 1983/, роксикама /М., 1984/, сургама /М., 1987/, остеохина /Ленинград, 1988/, аспро /М., 1988/, артепарона /Ленинград, 1991/, фелдена /Ленинград, 1991/; на ХУI симпозиуме Европейского общества остеоартрологов /Дагомыс, 1987/; на Советско-Канадском семинаре по проблемам обучения и взаимодействия общепрактикуюших врачей и специалистов /Владикавказ, 1991/; на X и ХII Европейских конгрессах ревматологов /М., 1963; Будапешт, 1991/; на семинаре ревматологов Германии /Берлин, 1992/.

Объем и структура работы. Основные результаты выполненной работы отражены в 126 публикациях. 49 из них опубликованы в центральных медицинских журналах, 39 во Всесоюзных н республиканских сбоониках, 27 в международных сборниках и зарубежных журналах, 5 работ являются методическими указаниями и информационными письмами МЗ СССР, 5 - методическими пособиями и работами, касающимися вопросов обучения и 1 - авторским свидетельством.
Полученные данные являются результатом комплексной коллективной работы, которая проводилась под нашим руководством и при нашем непосредственном участии с 1971 года. Клинике—морфологические исследования проводились совместно с докторами мед. наук А. Б. Шехтером, В. А. Варшавским, М. А. Пальцевым и кандидатами мед. наук 3. П. Ращупкиной и Н. В. Чичасовой, клинико-иммунологические исследования проводились совместно с кандидатами мед. наук Д. В. Белокриницким и Е. В. Болотиным. Клиническая эффективность ДП изучалась совместно с кандидатами мед. наук Т. С. Ивановой и Г. А. Слободиной, декариса - совместно с кандидатом мед. наук М. 3. Каневской, ПЗ - совместно с кандидатом мед. наук Г. А. Слободиной. Поражение сердца изучалось при участии кандидата мед. наук В. Н. Немчинова, почек - 0. В. Крель и кандидата мед. наук Л. 3. Хамишона. Радионуклидные исследования выполнялись кандидатом мед. наук В. Б. Френкелем. Математический анализ проводился при участии доктора физ.-мат. наук В. К. Маслова и кандидата физ.-мат. наук Е. Е. Городецкого.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №3 /зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РСФСР, профессор В. С. Смоленский/ 1 Московского медицинского института им. И. М. Сеченова. Всем участникам данного комплексного исследования выражаю глубокую благодарность. Особую благодарность приношу доктору мед. наук А. Б. Шехтеру и кандидату мед. наук М. 3. Каневской за их постоянное участие во всех проводимых исследованиях и испытаниях лекарственных препаратов на всем протяжении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных и методов исследования.

Основой исследования является 20-летнее проспективное контролируемое клинико-морфологическое изучение клинических проявлений и эволюции РА у 432 больных и терапевтических возможностей большого числа современных АРС. Под диспансерное наблюдение брали всех госпитализированных в базовые больницы №20 и №52 больных РА, независимо от давности и тяжести болезни, и впоследуюшем проводили систематическое амбулаторное и стационарное наблюдение за этими больными. Интервалы между обследованиями составили от 3 до 36 месяцев /в единичных случаях - до 50 месяцев/. Всего проанализированы результаты, полученные за период более 1,5 тысяч госпитализаций на всем протяжении наблюдений за больными длительностью до 20 лет /в среднем 8,5 лет/. В каждом конкретном случае проводилось контролируемое индивидуализированное лечение больных, целью которого являлось максимально возможное подавление активности и прогрессирования заболевания с последующей сравнительной оценкой эффективности использованных АРС. В амбулаторных условиях больной заполнял специальную карту, позволяющую объективизировать эффективность и переносимость проводимого лечения.

Методологией проводимого исследования явилась разработка подходов к максимально возможной количественной объективизации параметров, характеризующих эволюцию РА и возможностей современных АРС оказывать предупреждающее влияние на неблагоприятные исходы заболевания. В этих целях нами разработана методика проспективного контролируемого наблюдения за больными и учетная стандартизированная документация для регистрации количественных параметров, характеризующих эволюцию заболевания и результаты действия АРС. В период первой госпитализации при помощи специального стандартизированного опросника детально изучали предшествующий характер развития заболевания, отражая его графически в виде схемы анамнеза. В случаях, когда в процессе последившего проспективного наблюдения больной не являлся в назначенный для контрольных исследований срок и патронажная или телефонная связь с ним была невозможна, в адрес больного и одновременно его поликлиники направлялась специальная анкета-запрос. Если больные умирали вне нашей клиники, о причинах смерти запрашивались районные поликлиники, а случаях смерти в стационарах востребовались протоколы вскрытия и морфологические препараты.

Для объективизации и стандартизации разносторонних проявлений суставного синдрома нами разработаны и впервые в практике отечественной ревматологии применены в данном исследовании следующие методы: методы количественной оценки основных клинических проявлений суставного синдрома - боли и воспаление /Крель А. А. и соавторы, 1974 /; метод количественной оценки структурных и функциональных нарушений кисти / Treuhaft P, e.a., 1971/; методы количественной оценки функциональной недостаточности суставов / Keitel W., 1971; Lee Р.,1973/; метод количественной выраженности эрозивного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп /Крель А. А. и соавт., 1981/; метод оценки выраженности деструкции в коленных суставах /larsen A. , 1975/; методика пункционной биопсии синовиальной оболочки с применением атравматической иглы /Крель А. А. и соавт., 1981, авторское свидетельство №1026781/; методика бальной оценки морфологических проявлений ревматоидного синовита)/Шехтер А. Б., Крель А. А., 1982, Методические рекомендации МЗ CCCP, 1985/. Для возможно раннего и полного выявления внесуставных проявлений РА широко использовались современные лабораторные, инструментальные, радиоизотопные и клинико-морфологические методы с проведением кожно-мышечных биопсий, биопсий слизистых и биопсий ткани почек с последующим свето-оптическим, иммунофлюоресцентным и электронно-микроскопическим исследованием полученных биоптатов. В целях стандартизированного, объективного сравнительного изучения эффективности АРС в соответствии с международными требованиями нами разработаны и применялись контролируемые открытые, слепые и двойные слепые краткосрочные и долгосрочные методы испытания APС /Крель А. А. а соавт.,- Методические указания по клиническому испытанию новых,антиревматических препаратов, МЗ СССР, 1984; СЭВ, 1985/. В качестве специфического маркера количественной выраженности патологического процесса в соединительной ткани при РА и в целях оценки адекватности применяемых доз противовоспалительных препаратов, нами проводилось определение оксипролина в крови и моче у больных в динамике лечения различными АРС разработанными нами методами /Крель А. А. и Фурцева Л. Н., 1968/.
Полученные в процессе многолетнего наблюдения несколько тысяч параметров, характеризующих эволюцию РА, помимо общепринятых методов статистической обработки, в целях более объективного классификационного подразделения, выявления наиболее информативных различительных признаков и их сочетаний были подвергнуты математическому анализу с применением аппарата многомерного статистического анализа /Андерсен, 1963/ и алгоритмов, разработанных применительно к задачам распознавания образов /Маслов В. К., 1972, 1983/.

Результаты исследования.

1. Общая характеристика основных клинических категорий РА, определяющих его эволюцию.
Разнообразие клинических вариантов РА и задачи их классификации определяют необходимость уточнения и расшифровки ряда разносторонних, и в то же время взаимосвязанных характеристик этой болезни. Такими основными характеристиками являются: активность, форма, течение, прогрессирование, исход, а также тяжесть болезни. Основной клинической категорией ревматоидной болезни является понятие активности. С позиций клинициста активность РА - это клиническое выражение патологического процесса заболевания, т. е. по существу проявление клинической семиотики заболевания.

Анализ выраженности клинических проявлений суставного синдрома в зависимости от степени общей активности РА показал статистически достоверное увеличение всех изученных показателей, за исключением окружности проксимальных межфаланговых суставов.

Анализ морфологических проявлений синовита по данным пункционных биопсий СО, проведенный у 150 больных РА вне лечения, выявил количественную взаимосвязь выраженности и частоты встречаемости большинства морфологических признаков PC с основными клиническими характеристиками РА: степенью местной и общей активности, стадией, давностью и характером течения заболевания. При этом структура формирования местной активности не является идентичной формированию общей степени активности РА. Не выявлено взаимосвязи морфологических проявлений синовита с клинической формой РА.

Многомерный статистический анализ 40 клинических, лабораторных и морфологических признаков РА, проведенный с применением алгоритмов распознавания образов, подтвердил объективность полуколичественной /бальной/ оценки выраженности морфологических признаков PC и позволил выделить наиболее информативные признаки, характеризующие общую степень активности РА. Такими признаками оказались: суставной индекс, РОЭ, общий счет синовита, пролиферация, палисадообразное расположение и десквамация кроющих клеток, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, распад плазматических клеток, макрофагальная реакция, гиперплазия ворсин, грануляционная ткань, тучные клетки, фибриноидное изменение ткани. В ряде случаев при взятии биопсии у больных РА из клинически интактных суставов в них выявлено большинство признаков PC, что свидетельствует о возможности доклинического его течения. Самыми ранними морфологическими признаками являются: пролиферация кроющих клеток, фибробластов, диффузная лимфоидная инфильтрация, макрофагальная реакция и васкулит. При этом пролиферация кроющих клеток и васкулит сильно выражены у половины больных с давностью заболевания до 3-х месяцев. Это указывает на наиболее значимое участие кроющих клеток, сосудов, пролиферации фибробластов, а также иммунных нарушений в раннем формировании PC.

При РА, который является генерализованным заболеванием соединительной ткани, в патологический процесс вовлекаются помимо суставов другие органы и системы. Яркость внесуставной патологии отражает высокий уровень общей активности заболевания и, по мере своевременного купирования APT, исчезает без формирования необратимой функциональной недостаточности органов и систем, как об этом писал А. Н. Нестеров с соавт. /1977/:"Не всегда суставно-висцеральные формы /кардиальная, легочная, с поражением серозных оболочек и др./ характеризуются тяжелым быстропрогрессирующим течением". Внесуставные проявления на момент первичного обследования больных были выявлены нами в 60% случаев. За время всего наблюдения они выявлялись у большего числа больных /72,5%/. При этом более чем в половине случаев имели место множественные внесуставные проявления заболевания.

Частота выявления внесуставных поражений достаточно высока уже на ранней стадии РА - в 51%случаев. Нарастание ее с увеличением давности заболевания свыше 10 лет возможно определяется не столько возникновением новых висцеритов, сколько утяжелением патологического процесса и переходом субклинических форм в клинически распознаваемые, а также, в некоторых случаях, синдромносходной ятрогенией.

Клиническое деление РА на суставную и системную формы, повидимому, следует считать в значительной мере условным, отражающим лишь степень выраженности патологического процесса /т. е. активность/ и его преобладающую локализацию, а также зависит от информативности и чувствительности используемых методов обследования.

В целом выявлена взаимосвязь между выраженностью суставного синдрома и внесуставными проявлениями РА, как отражение общих проявлений активности. Анализ этой взаимосвязи показал, что у больных РА с прогрессированием висцеральной патологии независимо от давности заболевания поражение суставов более выражено, чем у больных без клинически выраженных системных проявлений или с их регрессом с течением времени. Эти две последние группы больных /с регрессом внесуставных проявлений и с клинически суставной формой заболевания/ сближаются по выраженности проявлений суставного синдрома. Это можно рассматривать как свидетельство взаимосвязанности висцеритов и суставных поражений в рамках проявлений единой болезни. По нашим данным наиболее взаимосвязана выраженность суставного синдрома и деструктивного артрита с наличием подкожных РУ и с ревматоидным пора­жением легких, и, в значительно меньшей степени, с поражением почек и миокарда. РА с клинически выраженными системными проявлениями характеризуется большей тяжестью течения в том числе и суставного синдрома, что можно рассматривать как проявление более выраженной активности заболевания. Наблюдаемое на поздних стадиях заболевания сближение показателей, характеризующих выраженность суставного поражения у больных с наличием и отсутствием клинически выраженных системных проявлений, по-видимому можно объяснить переходом болезни в клинико-анатомическую стадию исходов или в "обезличенную стадию", по выражению Е. М. Тареева.

Наиболее значимым в отношении возможностей обшей характеристики эволюции любого хронического заболевания является понятие "течение заболевания". В отечественной рабочей классификации РА, принятой на пленуме Всесоюзного общества ревматологов в 1980 году, понятия "течение болезни" и "прогрессирование" по существу отождествляются. В приводимой Президиумом Всесоюзного общества ревматологов в журнале "Вопросы ревматизма"/1982, №2, С.55-56/ рабочей классификации РА в разделе "Течение болезни по клиническим данным" последнее подразделяется на три градации: "быстро прогрессирующее, медленно прогрессирующее и без заметного прогрессирования". При этом возможные пути, параметры и критерии различных вариантов прогрессирования должным образом не оговариваются. По нашим представлениям в общем смысле под "течением" следует понимать вариант развития проявлений болезни. В соответствии с этим под течением РА мы понимаем характер развертывания, устойчивости и выраженности проявлений заболевания /т. е. его клинической активности/ во времени от начала болезни до момента последнего наблюдения. Вариант течения РА определяется устойчивостью и выраженностью его клинической активности. Под прогрессированием РА мы понимаем развитие необратимых или труднообратимых структурно-анатомических повреждений органов и систем в соответствии с клинической формой заболевания. Другими словами, прогрессирование РА является функцией повреждения варианта течения заболевания или в соответствии с принятым нами определением последнего - функцией продолжительности /устойчивости/ и выраженности активности заболевания. Таким образом, прогрессирование является одной из характеристик, атрибутом течения РА, которое может быть прогрессирующим и непрогрессирующим, а само прогрессирование характеризуется различными путями, темпами и последствиями /исходами/ на каждом этапе заболевания. Эти представления получили документальное достоверное подтверждение при сравнительном количественном анализе выраженности эрозивного артрита в кистях, стопах и коленных суставах и периартикулярных структурно-анатомических нарушений и темпов их прогрессирования при различных вариантах течения РА.

Многолетнее /в среднем 9,6 лет/ проспективное наблюдение за развитием всего многообразия клинических проявлений РА у 120 больных с момента его начала и у других 224 больных, которых мы стали наблюдать спустя 2-15 лет от начала заболевания, с учетом количественной регистрации данных анамнеза в сочетании с результатами последующего проспективного наблюдения продолжительностью до 20 лет послужило основанием для выделения и объективизации следующих вариантов развития РА, то есть вариантов его течения: 1/ с исходом в стойкую ремиссию /ИСР/; 2/ рецидивирующего течения /РТ/; 3/ течения с постоянной обшей активностью /ТПА/. Все эти варианты могут характеризоваться различной выраженностью клинических симптомов, которая в соответствии с общепринятой классификацией общей активности РА /А. И. Нестеров, М. Г. Астапенко/ подразделяется на три градации: минимальная /1/, выраженная или умеренная /2/ и максимальная /3/. В связи с этим ТПА может быть представлено следующими вариантами: ТПА преимущественно 1, преимущественно 2 или 3 степени /ТПА 1; ТПА 2; ТПА 3/.

Вариант течения с ИСР характеризуется развитием после начального активного периода РА длительностью не менее 3 месяцев полной клинико-лабораторной ремиссии либо спонтанной, либо медикаментозно обусловленной, без рецидива в обозримое время после отмены терапии. При РТ наблюдается чередование рецидивов и полных клинико-лабораторных ремиссий, спонтанных или медикаментозно обусловленных. ТПА характеризуется устойчивостью активности /т. е. тех или иных потенциально обратимых проявлений заболевания/, несмотря на проводимую терапию. ТПА 1 или ТПА 2 отражает преобладающую за весь период развития заболевания выраженность активности и не исключает возможность эпизодических колебаний активности в крайних пределах.

Варианты течения РА формируются во взаимодействии двух разнонаправленных влияний: этиопатогенетических механизмов, определяющих поддержание и развитие патологического процесса; и терапевтических воздействий, направленных на сдерживание и ликвидацию этого процесса. Случаи, когда за все время болезни сохраняется один из вариантов течения, относительно редки. С годами наблюдается трансформация одного варианта течения в другой. В качестве переходных этапов мы различаем периоды активации и генерализации процесса, а также спонтанный регресс или медикаментозное подавление активности. В клинической практике наиболее известен вариант РА, который характеризуется поступательным развитием я утяжелением симптомов заболевания, т. е. упрочиванием и нарастанием активности болезни, в основе чего лежит стабилизация и хронизация патологического процесса. Подобный вариант за многие годы болезни характеризуется следующей общей эволюцией течения заболевания: ИСР РТ ТПА1 ТПА2
Такая эволюция течения характеризуется нарастанием прогрессирования и его неблагоприятных последствий и является следствием недостаточной эффективности долгосрочной тактики лечения в связи с его дезорганизованностью и ориентированностью лишь на временный эпизодический эффект. Как будет показано далее, систематическое длительное индивидуализированное лечение БП способно прерывать вышеописанный путь прогрессирующей эволюции РА и приводить к стойкому подавлению активности и прогрессирования заболевания.

Среди 120 больных РА, наблюдавшихся нами проспективно с первого года до 20 лет болезни /в среднем 9,6 лет/ течение с ИСР было у 23 человек, РТ - у 18, ТПА 1 - у 35, ТПА 2 - у 39 человек.

Больные, имевшие в последующем течение РА с ИСР, были госпитализированы и соответственно начали лечиться достоверно раньше, чем больные с другими вариантами течения заболевания. Так в группе больных с ИСР 7 человек были госпитализированы при давности заболевания менее 1 месяца, а при последующем ТПА 1 и 2 соответственно лишь по одному больному. В группе больных с ИСР достоверно чаще встречались мужчины /43%/, чем в группах с другими вариантами течения /от 11 до 22%/ и в несколько большей степени преобладали лица более молодого возраста. Для РТ более характерно острое начало заболевания в то время, как ТПА чаще начиналось незаметно. Подострое начало заболевания наблюдалось примерно одинаково часто при всех вариантах течения РА. Анализ суставных проявлений при первой госпитализации и за первый год течения заболевания в целом не выявил каких - либо достоверных различий в семиотике суставного поражения в зависимости от характера дальнейшего течения заболевания. Частота дебюта РА с моно— или олигоартритом в наших наблюдениях не коррелировала с характером последующего течения заболевания и наблюдалась примерно в 1/3 всех случаев. При этом клинически изолированный моноартрит с одинаковой частотой мог проявиться остро и хронически, т. е. с выраженными и слабыми симптомами местного воспаления. Локализация первичного изолированного суставного поражения в подобных случаях была весьма разнообразной, но при остром дебюте чаще поражались крупные и средние суставы, а при хроническом - какой-либо из суставов кисти или стопы. В случаях острого начала моноартриту чаще сопутствовали внесуставные проявления заболевания. Обычно это была лихорадка различной выраженности, ранние признаки кардита, миалгии, в одном случае наблюдался синдром Рейно, в другом - лимфоаденопатия. Интересно отметить, что при варианте течения с ИСР на этапе активных проявлений болезни в 12 случаях наблюдалась генерализация первичного моно - олигоартрита с развитием клинической симптоматики полиартрита, в ряде случаев с внесуставными. проявлениями, и уже в последующем, как правило, под влиянием БТ наступала ремиссия. Эти наблюдения, как и возможность выявления морфологических признаков выраженного синовита в клинически интактных суставах по данным ис­следования биопсийного материала, свидетельствуют об истинной системности РА даже в случаях клинически локализованных его форм, и что противопоставление суставной и системной форм РА является условным и отражает лишь характер проявлений активности заболевания, т. е. его клиническую форму.

В целом системные проявления при последующем ИСР были выявлены у довольно большого числа больных /39%/. Они были представлены лихорадкой /до 38?/, которая у 4 больных была единственным внесуставным проявлением, а у остальных сочеталась с кардитом, миалгиями, анемией /по 1 случаю/. Помимо этого, у одной больной были признаки миокардита в сочетании с анемией, у другой - с иридоциклитом в сочетании с потерей веса и еще у одной больной - с синдромом Рейно. Тяжелых и прогностически неблагоприятных системных проявлений в этой группе больных не наблюдалось. Системные проявления, выявленные при первичном обследовании в группе больных с последующим РТ, характеризовались большей частотой встречаемости /50%/, большим разнообразием, несколько большей клинической значимостью /тяжестью/ и множественностью. Среди них в 4 случаях был кардит, сочетавшийся с лихорадкой и/или анемией и в одном случае с ярким синдромом Рейно, который предшествовал клиническим проявлениям артрита, ДИФЛ, потеря веса в сочетаний с лихорадкой. При ТПА 1 на первом году заболевания системные проявления выявлены у 10 больных /29%/. В половине случаев миокардит был единственным внесуставным проявлением и лишь у одной больной сочетался с перикардитом и лимфоаденопатией. У 3 больных имелись проявления васкулита /дигитальный артериит и ревматоидные узелки, нейропатия, миалгии/, которые были обратимы на фоне эффективного лечения. Достоверно чаще внесуставные проявления выявлялись в дебюте ТПА 2 /71%/. В большинстве случаев они были сочетанными и более устойчивыми к проводимому лечению. Этому соответствовало то, что в начале данного варианта течения сывороточный ревматоидный фактор выявлялся не только чаще, но и в достоверно более высоких титрах, чем в других группах.

Продолжительность периода клинических проявлений, т. е. клинической активности заболевания в группе больных, имевших течение о ИСР, составила от 4 месяцев до 8,5 лет, в среднем 1,9 - 0,4 года. В соответствии с этим, через 5 лет от начала наблюдения проявления активности РА наблюдались лишь у 3% больных, при этом во всех случаях она была минимально выраженной, а к 10 годам наблюдения все больные этой группы находились в ремиссии. Среднее число клинически пораженных суставов /суставной счет/ к началу наблюдения составило 16,7, через 3 года наблюдения 0,9, через 10 лет клинически пораженных суставов не наблюдалось. Если сывороточный ревматоидный фактор при первом обследовании был выявлен у 42% больных, то через 5 лет наблюдения илечения он выявился лишь у 15%, а через 10 лет - все больные были серонегативны. Существенным обстоятельством является обратимость внесуставных проявлений /под влиянием лечения/ в этой группе больных. Однако у некоторых больных при преждевременной отмене БТ или при ее ослаблении, наблюдалось кратковременное рецидивирование имевшихся симптомов заболевания или возникновение новых, ранее не наблюдавшихся. Так у одного больного на втором году заболевания появились признаки плеврита, у двух на четвертом году - перикардита, в одном случае в сочетании с альвеолитом. В другом случае так же на четвертом году заболевания на фоне усиления симптоматики имевшегося изначально синдрома Рейно, появились подкожные РУ и наблюдалось снижение массы тела на 12 кг. Коррекция БТ привела к снижению активности заболевания и ликвидации внесуставных ее проявлений, а в последующем к стабильной и продолжительной ремиссии. Хотя в целом анализируемый вариант течения РА не является прогрессирующим, уже к началу наблюдения у 6 больных /21%/ выявлены сужения суставных щелей /2а стадия/, а у одного больного - эрозия головки плюсневой кости /26 стадия/. Эти данные позволяют утвердиться в представлении о возможности существования периода субклинического латентного течения заболевания. В процессе динамического наблюдения за больными проявление эрозивного артрита, в основном слабой степени выраженности, было отмечено у половины больных. При этом у ? больных за все время наблюдения сохранялось только сужение суставных щелей, а у другой четверти больных в сроки 3 - 7 лет от начала заболевания наблюдалось появление эрозий. В ряде случаев прогрессирование эрозивного артрита продолжалось при отсутствии каких-либо клинических проявлений заболевания, но при сохранении морфологии PC, что с нашей точки зрения должно служить обоснованием к продолжению БТ. В целом БТ проводилась у 65% больных, у которых в последующем наблюдался ИСР. НПВН изолированно в течение всего периода лечения применялись у 7 больных /27%/. Лишь у двух больных в качестве дополнительного лечебного средства к НПВП было добавлено внутрисуставное введение циклофосфамида и циклофосфамида с гидрокортизоном. От системного назначения ГК воздерживались во всех случаях, несмотря на то, что максимальные проявления общей активности /3 степень/ в начале заболевания имели место в 14% случаев, и в связи с этим ФН З степени в дебюте заболевания была у 6% больных с последующим ИСР. Такая тактика определялась задачами контролируемого клинического испытания изучаемых АРС. Во всех подобных случаях активность заболевания была стойко ликвидирована, а функция полностью восстановлена. Продолжительность сохраняющейся до момента последнего наблюдения ремиссии составляет от 4,5 до 19 лет, в среднем 8,5 лет. Полученные данные с нашей точки зрения обосновывают правомочность и целесообразность раннего продолжительного применения БП и сдержанного отношения к назначению ГК у больных о начальной стадией РА.

Рецидивирующий вариант течения РА, наблюдавшийся у 1635 наших больных с начальной стадией заболевания, является как бы переходным вариантом между ИСР и ТПА. Рецидив после стойкой и продолжительной ремиссии может произойти через различные и подчас весьма продолжительные интервалы времени. В наших наблюдениях они составляли от 2-х до 12-и лет. В связи с этим стойкая ремиссия, как бы долго она не продолжалась, требует периодического специального контроля для своевременного выявления первых признаков рецидивирования. В наших наблюдениях первая активная фаза РТ РА по продолжительности и характеру клинических проявлений была идентична активной фазе с последующим ИСР. Ее продолжительность составляла от 4-х месяцев до 5,5 лет, в среднем 1,8 ± 0,3. У всех больных за исключением двух, первая ремиссия была обусловлена проведением БТ. Ее продолжительность составляла от 1 года до 13 лет, в среднем 5,3 ± 0,8 лет. Рецидив во всех случаях возникал после отмены APT. Выраженность и продолжительность рецидивов в среднем соответствовали первой активной фазе /2,0 ± 0,8 лет/, но с тенденцией к утяжелению и удлинению. В шести случаях дальнейшее течение мы расценили как трансформацию в ТПА, которое проводимой терапией сдерживалось на уровне 1 степени. Вторая медикаментозно обусловленная ремиссия, достигнутая в остальных случаях, по сравнению с первой была менее продолжительной /2,5 >± 0,8 лет/. РТ РА характеризуется прогрессированием эрозивного артрита и системных внесуставных проявлений. Этому соответствует нарастание серопозитивности по ревматоидному фактору в пери­од рецидивов как в отношении частоты выявления, так и величины титров сывороточного ревматоидного фактора. На всю группу больных среднее число эрозий в первый год заболевания в кистях и стопах составляло 0,5, на пятом году заболевания в среднем, независимо от фазы болезни в этот период 2,8, а на десятом году заболевания - 9,5. Выраженность эрозивного артрита у 10 больных к 5 - 15 году заболевания достигла 3 стадии. У больных этой группы наблюдалось нарастание потенциальной тяжести и сочетанности внесуставных проявлений болезни в период последующих ее рецидивов, особенно при общей длительности болезни более 7 лет. В период рецидивирования у двух больных был выявлен миокардит, в одном случав в сочетании с синдромом Рейно, а в другом в сочетании с васкулитом и лимфоаденопатией. В двух случаях при рецидивировании наблюдалась симптоматика ДИФЛ в сочетании с подкожными РУ. У двух больных по данным пункционннх биопсий почки был верифицирован ревматоидный ГН, сочетавшийся в одном случае с генерализованным васкулитом / лихорадка, нейропатия, дигитальный артериит/, а в другом - с плевритом и перикардитом. В последнем случае признаки нефропатии наблюдались за 5 лет до рецидива суставного синдрома и их нельзя было связать с лекарственной терапией. Настойчивое проведение БТ привело к полному купированию всех проявлений болезни, в том числе и к ликвидации нефрита, что получило морфологическое подтверждение при контрольной повторной биопсии почки.

Анализ рецидивирующего варианта течения РА наиболее важен в понимании возможностей, значимости и тактики проведения БТ. Наиболее ответственным в плане предупреждения рецидивирования болезни с развитием генерализации патологического процесса и его стойкой хронизации с нарастанием прогрессирования является решение вопроса о достаточности и прекращений БТ при достижении клинической ремиссии. Это решение должно основываться не столько на положительной динамике и даже ликвидацииклинических проявлений активности заболевания, сколько на полном прекращении его прогрессирования и исчезновении из циркуляции ревматоидного фактора у исходно серопозитивных больных. Наиболее объективными и достоверными критериями эффективности и, главное, достаточности БТ в подобных случаях является величина экскреции общего оксипролина с мочой и в еще большей степени морфологические проявления синовита к их динамика.

ТПА характеризуется несмотря на проводимую терапию устойчивостью клинических проявлений активности в течении всего наблюдаемого периода заболевания и более выраженным прогрессированием, коррелирующим со степенью активности. Из 35 больных, имевших ТПА 1, у 8 дебют заболевания начинался со 2степени активности, которая затем была уменьшена до 1 и удерживалась на этом уровне постоянным применением индивидуально подобранных APC. В отдельные периоды наблюдалась активация заболевания. Вцелом положительное действие лечения реализовалось подавлением клинических проявлений суставного синдрома: средний суставной счет в первый год болезни составил - 24,7 ± 3,1, на 5 году заболевания - 15,9 ± 4,3, и на 10-м году - 7,8 ± 2,9; уменьшением частоты выявления сывороточного ревматоидного фактора: в первый год заболевания - у 54%, на 5 году - у 42%, и на 10 году - у 30% больных. При увеличении давности РА существенного увеличения частоты и тяжести внесуставных проявлений в этой группе больных не отмечено. Однако, в некоторых случаях в связи с активацией болезни наблюдалось появление ранее отсутствовавших внесуставных проявлений заболевания, в связи с чем приходилось менять характер БТ. Эрозивный артрит развивался у 2/3 больных этой группы и не был выраженным. При этом, максимальный прирост эрозий наблюдался в первые 5 лет заболевания, составляя в среднем 6,2 ± 2,3 эрозии в кистях и стопах на всю группу. В последующие годы прирост эрозий у больных этой группы был весьма незначительным, что, по-видимому, определялось сдерживающим влиянием проводимой терапии.

Группа больных с ТПА 2 характеризовалась тем, что систематическая терапия базисными препаратами у них в начале заболевания /первые 2-3 года/ по различным, чаще организационным и психологическим причинам, проводилась у значительно меньшей части больных /25%/, чем у больных с другими вариантами течения РА /при ИСР - в 65% при РТ - в 67%; при ТПА 1 - в 59%/. И хотя к пятому году заболевания в связи о устойчивостью выраженной активности и нарастанием внесуставных проявлений /68%/ в том числе тяжелых и прогностически неблагоприятных /29%/ и проявлениями прогрессирования заболевания БТ была назначена уже 80% больных, ее эффективность была выражена относительно умеренно. Наблюдалось некоторое подавление степени активности и клинических проявлений суставного синдрома, уменьшение частоты и тяжести внесуставных проявлений заболевания. Однако, сохранялось выраженное прогрессирование эрозивного артрита и периартикулярных нарушений. Если в первый год заболевания при ТПА 2 в кистях и стопах в среднем выявлялось 3 эрозии, то через 5 и 10 лет от начала болезни их число достигало соответственно 26 и 62. При этом эрозивный артрит развивался у всех больных.

В целях объективизации выделенных вариантов течения РА у 60 больных на материале 192 повторных биопсий проведено изучение динамики PC в сроки до 14 лет от первичного исследования в начале заболевания. Принципиальных отличий в структуре синовита в ранних первичных биопсиях в зависимости от дальнейшего варианта течения РА не выявлено. При варианте течения с ИСР наблюдалось более позднее появление признаков хронизации воспаления /плазмоклеточной инфильтрации лимфоидных фолликулов, продуктивного васкулита, мезенхимоидной трансформации и пролифирации фибробластов, грануляционной ткани с ангиоматозом, гиперплазии ворсин и гигантских клеток/ или отсутствие их по сравнению с РТ и ТПА. Наибольшие отличия в проявлениях синовита при различных вариантах течения РА выявляются при анализе динамики синовита в повторных биопсиях. Течение с ИСР помимо вышеуказанного отличия характеризуется быстрой или постепенной инволюцией воспаления и нормализацией структуры СО. Для РТ характерна эволюция синовита с волнообразным ослаблением воспаления при ремиссии и усилением его проявлений при клинических рецидивах с сочетанием признаков острого, подострого и хронического воспаления. Характерно, что при данном варианте течения в период полной клинической ремиссии сохраняются определенные морфологические черты синовита. Вариант ТПА характеризуется ранней хронизацией воспаления, устойчивой структурой и активностью синовита на протяжении многих лет с постепенным ростом признаков хронизации и деструкции. Таким образом, клинико-морфологический анализ многократных повторных пункционных биопсий синовиальной оболочки подтвердил обоснованность выделения описанных клинических вариантов течения РА, выявив различия в структуре и эволюции синовита у длительно прослеженных больных.

Последствия прогрессирования РА характеризуются формированием эрозивного артрита /рентгенологическая стадия, число эрозий/, периартикулярных структурно-анатомических нарушений /бальная оценка/ и функционально-анатомических нарушений пораженных внутренних органов /степень функциональной недостаточности/, при этом следует различать функциональные нарушения, вызванные активностью заболевания /обратимые/ и последствиями прогрессирования /трудно- или необратимые/, что принципиально определяет тактику лечения. Наиболее значимой характеристикой варианта течения РА являются темпы прогрессирования эрозивного артрита. Они выражаются мерой прироста деструктивных анатомических нарушений соотнесенной со временем их развития. В результате количественного анализа выраженности эрозивного артрита в кистях и стопах и темпов его прогрессирования, проведенного нами в динамике многолетнего наблюдения у 292 больных РА при прочтении в общей сложности более 2 тысяч рентгенограмм кистей и стоп, были получены количественные характеристики стадий РА в зависимости от его давности, получены объективные характеристики эрозивных и остеолитических стадий РА. 2б - стадия РА характеризуется наряду с сужением суставных щелей, наличием эрозий в кистях и стопах, числом от 1 до 10. 3а - стадию характеризует число эрозий более 10 и36 - то же и остеолиз. Наиболее информативна оценка темпов прогрессирования эрозивного артрита по коэффициентам прогрессирования сужения суставных щелей /КС/ и развития эрозивного артрита /КЭ/. Это является одним из важнейших методических подходов для оценки эффективности и достаточности проводимой APT и подбора адекватных АРС и величины их суточных дозировок. Количественно объективизированы общепринятые характеристики медленно прогрессирующего /КЭ<0.4/ и быстро прогрессирующего /КЭ>1,0/ вариантов. Обоснованно выделение умеренно прогрессирующего /КЭ от 0,5 до 1,0/ варианта РА. Хотя развитие эрозивного артрита в мелких суставах кистей и стоп является наиболее характерной чертой прогрессирования РА, существуют варианты, когда деструкция мелких суставов либо отсутствует, либо прогрессирует с минимальными темпами, а на первый план выступает прогрессирующее разрушение крупных суставов. Б первую очередь это касается коленных суставов. Оценка степени их деструкции проводилась нами по методу Ларсена /1975/. Преимущественное разрушение коленных суставов вплоть до У-У1 степеней по Ларсену наблюдалось нами у 8% больных, у которых эрозирование мелких суставов кистей и стоп ограничивалось развитием 7-15 мелких эрозий к 10-13 годам заболевания. Деструкция тазобедренных суставов обычно сочетается с распространённым деструктивным полиартритом и встречается нечасто.

Анализ взаимоотношений выраженности и темпов прогрессирования эрозивного артрита в сопоставлении с морфологическими проявлениями синовита, проведенный у 68 больных по данным 254 пункционных биопсий СО коленных суставов, выполненных параллельно с рентгенографией их, показал, что устойчивость активного синовита и, в первую очередь, пролиферативных, воспалительно—эксудативных признаков, изменения клеточных ядер и реакции тучных клеток тесно коррелирует с прогрес-сированием деструктивного артрита.

При изучении структурно-анатомических нарушений кисти /растяжение суставной капсулы, подвывихи, смещение сухожилий, ульнарная девиация/ методом Треухафта и степени функционально-анатомической недостаточности опорно-двигательного аппарата методом Кейтеля, проведенном у 270 больных в динамике, было показано, что выраженность параартикулярных анатомических нарушений, определяемых этими тестами, нарастает пропорционально деструктивному артриту, то есть эти показатели отражают прогрессирование PA. В качестве показателей прогрессирования их значение может быть особенно велико на ранних стадиях заболевания при отсутствии эрозивного артрита. Показатели же теста Ли не зависят от стадии РА, а определяются активностью заболевания, не отражая его прогрессирования. Таким образом этот тест является истинно функциональным. Анализ полученных результатов указывает на то, что первые два теста оценивают не столько функциональную способность, то есть уровень манипуляционных возможностей больных в повседневной жизни, сколько анатомически доступный объем движений, не относящиеся к бытовым манипуляциям с различными предметами обихода. Эти тесты отражают лишь потенциальную возможность нарушения индивидуальной функции, связанную с анатомическими ограничениями объема движений.

На рис.1 схематически представлены взаимоотношения описанных
нами основных клинических категорий РА, определяющих и характеризующих его эволюцию. Интерпретация этих категорий, как с позиций оценки варианта заболевания и его прогноза, так и с позиций выработки тактики лечения должна осуществляться с обязательным учетом достоверной давности заболевания.

Рис.1 Схема взаимоотношений основных клинических категорий РА

Возможность развития большого разнообразия динамически меняющихся клинико-анатомических вариантов РА с различной прогностической значимостью, которые в динамике болезни интерпретируются путем оценки вышеописанных ее категорий /рис.1/ определяет необходимость интегральной их оценки и введения соответствующей характеристики. На основании нашего опыта этим требованиям соответствует понятие "вариант тяжести" или "тяжесть" РА, под которым подразумевается суммарная оценка преобладающего за все время болезни состояния больного, определяющего качество его жизни и функциональный и жизненный прогноз в связи с нарушениями, вызываемыми болезнью во взаимодействии с индивидуально проводимым лечением. Другими словами, понятие тяжести РА отражает степень жизненных ограничений пациента в связи с болезнью в целом на всем протяжении ее развития и в перспективе. При экспертной оценке варианта тяжести РА принимается во внимание преобладающий за время болезни уровень устойчивых, несмотря на проводимое лечение, характерных для данного случая проявлений активности, степени функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и характера и степени клинико—морфологических поражений орга­нов и систем с учетом их прогностической значимости. В соответствии с этим, мы выделяем легкий /с благоприятным развитием/, среднетяжелый и тяжелый /неблагоприятный/ варианты тяжести РА.

Заболевание расценивается легким либо когда оно имеет естественно благоприятное течение с минимальными проявлениями общей активности или только локализованную местную активность /так называемый амбулаторный вариант/, либо в тех случаях, когда проведением адекватной индивидуализированной терапии /в том числе и базисной/ удается контролировать его активность и прогрессирование, добиваясь полной или относительной ремиссии с/ предупреждением развития необратимой Функциональной недостаточности и сохранением у больных возможности полноценной трудовой деятельности. Высокая активность на этапах болезни не исключает возможности в целом легкого варианта болезни в тех случаях, когда активность успешно ликвидируется до развития необратимых, прогностически неблагоприятных анатомических нарушений, обуславливающих выраженную функциональную недостаточность пораженных органов и инвалидизацию больных.

Тяжелым расценивается такой вариант РА, при котором, несмотря на систематическое последовательное применение всех современных АРС или невозможность их применения из-за непереносимости, длительно сохраняется общая высокая активность заболевания, обуславливающая его прогрессирующее развитие с нарастанием функциональной недостаточности органов и систем и тяжелой инвалидизацией больных. Не всегда тяжелый вариант развивается на ранних этапах заболевания. В повседневной практике во многих случаях к тяжелому варианту приводит неправильно аранжированная терапия и, в частности, необоснованное, бессистемное назначение ГК. По существу группа больных с тяжелым вариантом РА не отвечает в должной степени ни на какие методы современной APT, или не переносит их. Однако, при правильной аранжировке терапии это исключительно редко наблюдается на ранних стадиях заболевания.

Больные со среднетяжелым вариантом РА занимают промежуточное положение, у них наблюдаются периоды обострений и генерализации процесса с его достаточно выраженным прогрессированием и развитием функциональных нарушений. Настойчивое и адекватное применение APT приводит к снижению общей и местной активности, замедлению темпов прогрессирования патологического процесса и позволяет сохранить у этих больных способность к самообслуживанию и облегченному труду.

Таким образом, тяжесть РА, как интегральная, его характеристика, в значительной степени является функцией адекватности и эффективности APT. При этом следует учитывать и отрицательные аспекты современных "агрессивных" методов лечения РА, которые существенным образом могут ухудшать его течение и исход.

Вариант тяжести РА проанализирован нами у 393 больных на этапах 1493 госпитализаций при многочисленных амбулаторно-диспансерных наблюдениях за этими больными на протяжении 15 лет. Распределение больных по группам тяжести было проведено ретроспективно экспертно 4 врачами, на протяжении всего указанного времени наблюдавшими за больными и лечившими их. Легкий вариант РА /с благоприятным развитием/ имел место у 155 /35,95%/, среднетяжелый - у 187 /43,3%/ и тяжелый - у 90 /20,8%/ больных. Детальный математический с применением алгоритмов распознавания образов анализ клинических, лабораторных, рентгенологических и морфологических параметров заболевания, полученных в процессе обследования больных на этапах проспективного наблюдения, подтвердил обоснованность и достоверность различия этих групп.
По данным гистологического анализа 544 пункционных биопсий СО и статистического анализа бальной выраженности морфологических признаков PC выявлены определенные отличия при различных вариантах тяжести РА, выражающиеся в изменении соотношения между признаками характерными для ГНТ и ГЗТ. При тяжелом варианте РА преобладала признаки клеточного иммунитета, особенно диффузная лимфоидная инфильтрация /с участием лимфобластов/, макрофагальная инфильтрация, пролиферация и мезенхимоидная трансформация фибробластов, многоядерные клетки макрофагального и фибробластического происхождения, цитолиз и ядерная патология синовиоцитов. При легком варианте отмечалось превалирование признаков ГНТ: плазмоклеточная инфильтрация и формирование лимфоидных фолликулов, а при обострении - экссудативные процессы. Для среднетяжелого варианта характерно равное сочетание призна­ков ГЗТ и ГНТ. При статистическом анализе установлено, что в первичных биопсиях, полученных в максимально сопоставимых по клиническим проявлениям в начале наблюдения группах больных, уже выявляются различия в структуре синовита в зависимости от дальнейшего пути развития РА: у больных с тяжелым вариантом по сравнению с легким имеется достоверно /Р<0,05/ меньшая выраженность признаков ГНТ и большая - признаков ГЗТ при равнозначности всех остальных признаков. Выявлена корреляционная связь /А= 0,67; Р<0,001/ между развитием РА по легкому варианту и несоответствием морфологических и клинических проявлений артрита: высокий /более 40 баллов/ общий счет синовита при отсутствии или минимальных клинических проявлениях местной активности /счет коленного сустава 0-2 балла/. Преобладание в структуре синовита признаков ГЗТ над ГНТ даже на легком этапе болезни является прогностически неблагоприятным и служит основанием для более раннего назначения средств базисного воздействия. Для тяжелого варианта характерна устойчивость синовита к лечению, для легкого - инволюция синовита под влиянием АРС, для среднетяжелого - меньшая устойчивость признаков ГНТ к терапии и большая устойчивость признаков ГЗТ.

Утяжеление РА характеризуется не только достоверным нарастанием тяжести клинических проявлений суставного синдрома и эрозивного артрита, но и частоты встречаемости таких внесуставных его проявлений, как ДИФЛ, РУ, поражение почек, которые формируют характерные синдромы, особенно при тяжелом варианте РА. Большая тяжесть болезни характеризуется более частой встречаемостью и различными сочетаниями поражения сердца, легких, почек, РУ и развитием амилоидоза. При этом специфичными для тяжелого варианта РА в наших наблюдениях являются сочетание ДИФЛ с амилоидозом почек, которое наблюдалось у 15,8% больных, и сочетание поражения сердца, легких, почек /нефрит/ с РУ, имевшееся у 5,3% больных данной группы. Эти синдромы не наблюдались нами у больных с легкими и среднетяжелыми вариантами РА. Синдром поражения сердца, легких и почек /без амилоидоза/ встречался у 5,4% больных со среднетяжелым вариантом РА и в 3 раза чаще /14,5%/ у больных с тяжелым РА.

Тяжелый вариант РА характеризовался частым развитием активации и генерализации процесса, причем уже на ранних сроках болезни, течением с постоянно нарастающей или устойчиво высокой степенью активности и отсутствием развития ремиссий, несмотря на непрерывную APT. При среднетяжелом варианте РА активация и генерализация болезни имела место у 1/4 больных, также наблюдалось преимущественно ТПА 2. На фоне лечения у 1/4 больных этой группы отмечались периоды ремиссии, но с последующим рецидивированием, чаще через 6 месяцев - 1,5 года, за исключением 8 больных, длительность ремиссии у которых составила 3,5 - 12,5 лет. Легкий вариант характеризовался ТПА 1 с частым развитием ремиссий, в том числе и стойких - у 22%больных этой группы.

При различных вариантах тяжести темпы развития деструктивного артрита достоверно различались, нарастая от легкого к тяжелому варианту. В первый год заболевания при тяжелом и среднетяжелом вариантах РА в кистях и стопах развивалось примерно равное число эрозий /в среднем соответственно 2,6 и 3,8/. Однако оно достоверно отличалось от среднего числа эрозий при легком варианте болезни /0,37/. С нарастанием длительности болезни /5, 10 и 15 лет/ число эрозий и коэффициент прогрессирования эрозивного артрита при тяжелом варианте РА значительно превышает таковые при других вариантах тяжести заболевания. К 20 году болезни число эрозий в кистях истопах при тяжелом и среднетяжелом вариантах заболевания сближается /в среднем соответственно 67,8 и 57,4/. Темпы прироста эрозий, т. е. коэффициента прогрессирования эрозивного артрита, в первые 15 лет заболевания нарастают, несколько уменьшаясь в интервале 15 - 20 лет от начала заболевания. При тяжелом варианте РА имеет место быстрый темп прогрессирования эрозивного артрита в суставах кистей и стоп, при среднетяжелом - умеренный, а при легком - медленный /у части больных прогрессирование отсутствовало/. В соответствии с этим у всех наблюдавшихся нами больных с тяжелым вариантом РА имелся выраженный деструктивный, в том числе и остеолитический процесс в суставах, при среднетяжелом РА у 6 больных /3,5%/, прослеженных до 10 лет, эрозивный артрит не развился, а при легком варианте эрозии отсутствовали у 23 пациентов /16,3%/. Прогрессирующая деструкция крупных суставов наиболее характерна для тяжелого варианта болезни.

Дискриминантный анализ, проведенный на ЭВМ по параметрам, характеризующим эволюцию РА на этапах наблюдения и возрастно-половую принадлежность больных, подтвердил объективность проведенного нами в процессе длительного проспективного наблюдения за больными экспертного разделения их на 3 группы по тяжести и выявил устойчивость этого разделения и наиболее информативные в разделении этих 3 групп признаки: пол, возраст больных к началу заболевания, число эрозий, суставной счет, степень общей активности и давность заболевания. Информативность этих признаков наиболее устойчива в различных анализируемых выборках.

2. Результаты сравнительного изучения эффективности новых
антиревматических средств.

С 1970 г. нами проводятся клинические испытания различных новых АРС с применением разработанных нами унифицированных и стандартизированных методов, которые обобщены в соавторстве с Е.В. Болотиным и В.И. Покрышкиным в "Методических указаниях по клиническому испытанию новых антиревматических препаратов", утвержденных МЗ СССР и СЭВ в качестве официального издания.

Проведено сравнительное изучение эффективности более 50 НПВП в различных лекарственных формах и 12 препаратов базисного действия. Проводилось сравнительное изучение действия изучаемых препаратов на активность и прогрессирование РА, системные и висцеральные проявления заболевания, морфологические проявления PC. Формальные ограничения объема рукописи не позволяют нам сколько-нибудь подробно изложить результаты этих исследований, которые опубликованы в ряде журнальных статей, материалах симпозиумов и конференций, информационных письмах МЗ СССР и других методических руководствах, экспресс-информации "Новые лекарственные препараты" и в отчетах, представленных в Фармакологический Комитет МЗ СССР. Здесь мы вынуждены ограничиться кратким изложением лишь наиболее значимых с нашей точки зрения общих результатов проведенных исследований. В результате сравнительных краткосрочных и длительных открытых исследований было выявлено, что большинство современных НПВП /бруфен, вольтарен, напросин, кетопрофен, флугалин, сургам, перклюзон, роксикам, клинорил и др./ в среднем имеют примерно равнозначную по выраженности терапевтическую эффективность. При этом каждый из НПВП имеет своих "индивидуальных ответчиков", то есть больных, избирательно реагирующих положительным ответом на тот или иной препарат. Высокая терапевтическая эффективность НПВП, достигаемая за счет индивидуального подбора препаратов и оптимальной суточной его дозировки при хорошей длительной переносимости, делает их у многих больных предпочтительной альтернативой ГК. На примере напросина двойным слепым методом с применением плацебо выявлена зависимость клинического эффекта от величины суточной дозы препарата при практически равнозначной выраженности побочных реакций. Аналогичные результаты в открытых исследованиях были получены в отношении бруфена, вольтарена и пирпрофена. Это позволяет при индивидуальной необходимости применять более высокие дозировки этих препаратов. Однако, в отдельных случаях, и особенно для некоторых препаратов /роксикам, перклюзон/ в связи с увеличением дозировок, возрастает риск возникновения НЛР. Суммарный анализ влияния НПВП на морфологические проявления синовита, проведенные во всех случаях морфологического исследования СО /35/, биоптированной в динамике изолированного назначения различных НПВП независимо от длительности и эффективности их применения и от вида примененного препарата, не выявило достоверного уменьшения под их влиянием ни одного из частных или групповых признаков синовита. Однако, дифференцированное рассмотрение влияния различных препаратов на синовит, в зависимости от эффекта терапии дает другие результаты.

Показано, что у части больных с хорошим клиническим эффектом при изолированном применении НПВП наблюдается их нормализующее воздействие на морфологические проявления синовита, в том числе не только на экссудативно—воспалительные, но и на такие существенные патогенетические признаки, как патология синовиоцитов, пролиферативные, иммуноморфологические признаки, и даже васкулит. Однако, по сравнению с действием БП, это воздействие значительно менее выражено, как по степени, так и по спектру действия. Дальнейший клинико—морфологический анализ, проведенный в динамике наблюдений показал, что возможность получения клинического эффекта от изолированного применения НПВП при длительном /в течение года/ лечении РА связано с вариантом его течения. Больные РА, отвечающие на лечение НПВП уменьшением проявлений базисных признаков синовита /иммуноморфологических, патологии синовиоцитов, пролиферативных признаков, васкулита и др./ в клиническом отношении характеризуются непрогрессирующим или малопрогрессирующим вариантом течения и не требуют применения АРС базисного действия. Изучение в процессе лечения динамики морфологических проявлений PC более адекватно в прогностическом отношении, чем клинических признаков, и ее оценка через 3-6 недель после начала лечения НПВП может служить надежным ориентиром для выбора дальнейшей тактики лечения: изолированное применение противовоспалительного препарата как самостоятельного средства или сочетанное с препаратами базисного действия.

Изученные нами Хл, Аз, проспидин, ДП различного производства /в том числе отечественный препарат/ и в различных суточных дозировках, декарис при различных схемах его назначения, ППЗ /кризанол, миокризин/ и ридаура показали высокую терапевтическую эффективность, проявляющуюся подавлением активности заболевания и ликвидацией системной и висцеральной патологии, сдерживанием и остановкой прогрессирования эрозивного артрита, нормализацией морфологической структуры СО. У значительной части больных в результате индивидуализация терапии вышеуказанными препаратами была достигнута стабильная клиническая, лабораторная и морфологическая ремиссия РА. Было показано, что отдельные препараты имеют индивидуальные особенности в отношении влияния на различные проявления патологического процесса у больных РА, которые здесь в связи с ограниченным объемом изложения мы вынуждены опустить. Ниже мы излагаем только некоторые частные моменты, характеризующие возможности действия БП.

Анализ эффективности Хл и Аз показал, что они обладают наиболее высокой клинической эффективностью в лечении больных РА, особенно при длительном их лечении. Отличные и хорошие результаты лечения были достигнуты у 52% и 45% больных соответственно. У 26 больных при лечении Хл и у 8 при лечении Аз наблюдалось развитие стойкой клинической, лабораторной и морфологической ремиссии заболевания, что составляет 44% и 36% от числа больных с хорошими результатами лечения и свидетельствует о стабильности достигнутого клинического эффекта. Цитостатики, особенно Хл уменьшают выраженность практически всех морфологических проявлений синовита, включая патологию слоя синовиоцитов и васкулит. Как Хл, так и Аз примерно с равной частотой уменьшали выраженность клинико-инструментальных признаков системных проявлений РА. Вместе с тем, Хл в отличие от Аз достоверно снижал уровень сывороточного ревматоидного фактора и иммуноглобулина М. Содержание сывороточного ревматоидного фактора при хорошем клиническом эффекте лечения Хл снижалось у половины больных, а при соответствующем эффекте лечения Аз - у l/З. Хл и Аз задерживают прогрессирование эрозивного артрита, однако, первый имеет некоторые преимущества в этом отношении. На фоне применения Xл у некоторых больных наблюдается заживление костных эрозий.

Показано, что декарис обладает базисной терапевтической эффективностью в лечении РА. У некоторой части больных он способен не только уменьшать клинические и лабораторные проявления активности и вызывать стойкую клиническую, лабораторную и морфологическую ремиссию, но также сдерживать прогрессирование эрозивного артрита и приводить к заживлению костных эрозий, уменьшать выраженность системных проявлений заболевания. Наибольший клинико-морфологическнй эффект развивается у больных с исходно умеренной ивысокой активностью при давности заболевания до 3 лет. Особенностью терапевтического действия декариса является его нестабильность при непрерывном лечении более 1-1,5 лет, наряду с многообразием побочных реакций. Имеется группа больных, не отвечающих на лечение или теряющих достигнутый эффект частично или полностью, несмотря на продолжающееся лечение им в прежней дозе 37%/. Динамика морфологических проявлений синовита может быть использована в процессе лечения декарисом в качестве прогностического теста стабильности достигнутого улучшения. Все это определяет целесообразность применения декариса в качестве БП "резерва", то есть при неэффективности других базисных средств или при наличии противопоказаний к их назначению, а не при отсутствии эффекта от НПВП вслед за ними, как рекомендуют некоторые авторы, и не в начальной стадии РА.

Достижение эффекта при лечении больных РА БП определяется возможностью проведения адекватного по сроку и суточной дозе препаратов и курса терапии. Срок начала проявления эффекта на фоне их применения варьирует от 3 до 6 месяцев, а максимальный эффект достигается к 1 году непрерывного лечения. В связи с этим особенно важны ранние НЛР, обуславливающие отмену препарата до наступления клинического эффекта. В более поздние сроки лечения на первый план выступает проблема развития тяжелых и опасных для жизни осложнений. Нами проведено сравнение НЛР при лечении Хл, Аз, ДП и декарисом по частоте и тяжести их возникновения с применением стандартизированных коэффициентов, позволяющих унифицированно оценивать лекарственные осложнения, наблюдающиеся в различных по численности группах больных. Суммарная оценка показателей, характеризующих риск возник­новения НЛР, риск отмены и риск тяжелых осложнений, за время лечения позволила нам распределить препараты следующим образом: наиболее опасен декарис, затем следуют ДП, Аз и самым безопасным по нашим данным препаратом является Хл. ППЗ по частоте возникновения и тяжести НЛР примерно равнозначны ДП.

На протяжении всего 20-летнего периода исследований мы с различных позиций пытались проанализировать возможности ГК в отношении их влияния на отдаленные исходы РА и его эволюцию. Проведено сравнительное изучение параметров, характеризующих прогрессирование РА, на протяжении 18 лет в 2-х равнозначных по исходной клинической характеристике и возрастно-половому составу группах больных, каждая из которых состояла из 51 человека. В первой группе больные получали ГК и стали кортизонозависимыми, во второй - ГК не применялись. В остальном в обоих группах проводилась сходная тактика терапии с использованием средств базисного действия. Тест Хейтеля, функциональный и анатомический тесты Треухафта, а также эрозивный артрит в кистях и стопах в кортизонозависимой группе больных через 15 лет от начала наблюдения были в 2 раза более выражении, чем в контрольной группе /при исходно равнозначной выраженности /, В кортизонозависимой группе больных вторичный амилоидов был выявлен у 24 больных /в контрольной группе - у 2-х/, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение у 9 больных /в контрольной группе - у 3-х/, сепсис развился у 5 человек /в контрольной группе не наблюдался/, септический артрит в 4 случаях /в контрольной группе - в 1-ом/, компрессионные переломы позвоночника у 5 больных /в контрольной группе - у 1-го/, асептический некроз головки бедренной кости у 10 больных /в контрольной группе - у 1-го/, тяжелое деструктивное поражение опорных суставов у 28 больных /в контрольной группе - у 6/, распространенный некротизирующий васкулит у 6 больных /в контрольной группе локализованный - у 1-го/, поражение шейного отдела позвоночника у 6 больных, стероидный диабет у 7 больных, надпочечниковая недостаточность у 4 больных /последние три осложнения в контрольной группе не наблюдались/. Смертельные исходы у кортизонозависимых больных наблюдались в обозримый период времени в 3,7 раза чаше, чем в контрольной группе. При тяжелом варианте РА ГКТ проводилась у 60% с развитием кортизонозависимости и тяжелых жизнеопасных осложнений практически у всех больных. При среднетяжелом варианте РА ГК назначались на этапах лечения 40% больных с развитием кортизонозавиоимости в половине случаев, а при легком варианте РА ГК кратковременно получали лишь единичные больные. Среди больных, длительно получавших ГК ТПА 3 наблюдалось в 2 раза чаще, чем в группе больных, не получавших гормональные препараты. Таким образом длительное проведение ГКТ у больных РА не сдерживает прогрессирования заболевания и не способствует более благоприятной эволюции болезни, вызывая большое число разнообразных тяжелых жизнеопасных осложнений.

3. Медикаментозная ремиссия при прогрессирующем варианте РА и экономическая эффективность способа долгосрочного индивидуализированного лечения РА.

Систематическое индивидуализированное лечение БП может приводить к стойкому подавлению активности и прогрессирования заболевания в зависимости от сроков начала терапии по отношению к дебюту заболевания и систематичности и длительности ее проведения. Из 32 больных РА с достоверным диагнозом, выраженной активностью и признаками прогрессирования заболевания, 15 пациентам было начато систематическое длительное лечение в первые 2-5 месяцев заболевания, а 17 через 6-12 месяцев от его начала. У всех больных первой группы была достигнута стойкая клинико-морфологическая ремиссия, длительность которой в 67%случаев превысила 10 лет /от 11 до 16 лет/ и сохраняется до настоящего времени. У больных второй группы ремиссия, достигающая 10 лет и более, наблюдалась лишь у 12% больных. При начале БТ у 71 больного с ТПА 2 иявным ранним прогрессированием заболевания в сроки от 1 до 5 лет от его начала, стабильного многолетнего терапевтического эффекта с переводом течения заболевания в ТПА 1, а затем в ИСР удалось достичь только в группе больных, систематически практически на протяжении всего срока наблюдения принимавших индивидуально подобранные БП. Постепенная /в среднем на протяжении 10 лет/ трансформация течения из варианта ТПА 2 в стойкую ремиссию под влиянием длительной БТ была достигнута у 1/3 больных. У остальных пациентов этой группы многолетней индивидуализированной БТ удалось добиться стойкого снижения клинико-лабораторной и иммунологической активности заболевания, замедлить прогрессирование костной деструкции и достичь ухода или минимизации системных и вис­церальных проявлений болезни, то есть медикаментозно обусловить переход течения в ТПА 1.

Этому соответствовало постепенное выраженное уменьшение за период лечения практически всех групповых индивидуальных морфологических признаков синовита. К концу первого года лечения уменьшились экссудативно—воспалительные проявления и очаговая лимфоидная иплазмоклеточная инфильтрация, а также палисадообразное строение кроющих клеток. К концу второго года эта динамика нарастала с достоверным уменьшением пролиферации кроющих клеток, гиперплазии ворсин и грануляционной ткани. Лишь к концу третьего года непрерывной терапии в этой группе тяжелого прогрессирующего варианта РА под воздействием эффективной БТ наблюдалось подавление таких значимых проявлений синовита, как васкулит, фибриноидные изменения сосудов, резорбция и лизис коллагена, а также пролиферация и дегрануляция тучных клеток. При этом суммарный балл синовита уменьшился по сравнению с исходным в среднем в 3 раза. Однако, СО сохраняла в целом все характерные черты, свойственные PC. При продолжении клинически эффективной БТ непрерывно более 5 лет и после ликвидации всех клинических проявлений РА в сроки через 7-9 лет от начала лечения, в отдельных случаях был достигнут постепенный полный уход всех морфологических проявлений PC, в том числе таких важнейших признаков, как пролиферативные, дезорганизация соединительной ткани и васкулит с формированием нормальной структуры СО. В случае быстрой полной отмены БТ возможен рецидив даже и на такой стадии медикаментозной ремиссии.

Совместно с заведуюшей сектором научных основ внедрения и эффективности НИР в медицине Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова кандидатом медицинских наук, старшим научным сотрудником И.М.Трошиной нами проведен расчет экономической эффективности предлагаемого способа долгосрочного индивидуализированного прос-пективного контролируемого лечения больных РА с ориентацией на максимально возможные подавления активности и прогрессирования заболевания с применением Методических рекомендаций МЗ СССР " Расчет предотвращенного экономического ущерба при внедрении в практику здравоохранения новых методов лечения и обследования больных". Результаты показали высокую экономическую эффективность предлагаемого способа по сравнению с существующей общепринятой практикой прерывистого амбулаторно-стационарного лечения больных РА. По полу­ченным данным при использовании данного способа лечения удается предотвратить экономический ущерб, связанный с неконтролируемым течением РА как минимум в 30 раз.

ВЫВОДЫ.

1. 20-летнее проспективное наблюдение за 430 больными РА с применением разработанных стандартизированных количественных методов оценки клинических проявлений суставного синдрома, структурно-анатомических нарушений кисти, темпов прогрессирования эрозивного артрита в кистях и стопах, функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата и выраженности морфологических проявлений синовита позволило объективизировать клинические проявления этого заболевания и охарактеризовать степень их выраженности и развития при различной давности в зависимости от формы, характера течения и тяжести патологического процесса, объективизировать взаимоотношения между проявлениями суставного синдрома и внесуставными проявлениями РА.

2. Выявлено, что в 80% случаев поражение суставов при РА сопровождается внесуставными проявлениями. Их характер во многом определяет прогноз заболевания и выбор тактики APT. Деление РА на суставную и системную формы является условным, отражает преимущественную локализацию и выраженность патологического процесса и зависит от информативности и чувствительности использованных методов обследования. У больных с большей выраженностью внесуставных проявлений суставной синдром и эрозивный артрит более интенсивны, сывороточный ревматоидный фактор содержится в более высоком титре, иммуноглобулины М повышены, В-лимфоциты снижены, что свидетельствует об активации гуморальной системы иммунитета.

3. Установлена возможность существования морфологических проявлений синовита в клинически интактных суставах, как ранее не пораженных, что свидетельствует о наличии доклинической фазы болезни, так и на фоне медикаментозно обусловленной полной клинической ремиссии, что указывает на относительность клинического эффекта APT. С применением инструментальных и клинико-морфологических методов исследования выявлена также возможность клинически бессимптомного или малосимптомного поражения сердца и почек. Ревматоидная нефропатия с годами может бессимптомно прогрессировать, приводя к функциональной недостаточности и смерти больных, являясь одной из наиболее частых ее причин при РА.

4. Длительное проспективное наблюдение за больными позволило выделить варианты течения РА в зависимости от устойчивости и выраженности проявлений болезни, то есть ее активности: течение с исходом в ремиссию, рецидивирующее, с постоянной активностью преимущественно 1, 2, 3 степени. Выделены и количественно охарактеризованы параметры непрогрессирующего и прогрессирующих вариантов течения РА. Показана общая тенденция ппогрессирующей эволюции РА и возможность длительного подавления прогрессирования заболевания адекватным применением современных АРС.

5. Выделены и описаны клинические варианты тяжести заболевания: легкий или с благоприятным течением и исходом, среднетяжелый и тяжелый. Тяжесть проявлений РА характеризуются функциональной способностью больных и, в первую очередь, состоянием жизненноважных органов /главным образом, почек и легких/ и является прямой функцией длительности заболевания и варианта его течения, и обратной функцией эффективности APT. Клинические варианты тяжести РА на протяжении всего периода проспективного наблюдения за развитием заболевания характеризуются достоверным различием выраженности суставного синдрома, эрозивного артрита и темпов его прогрессирования, структурно-анатомических нарушений кисти, функционального состояния опорно-двигательного аппарата, характера морфологических проявлений синовита, внесуставных проявлений заболевания и их синдромных сочетаний, а также способностью положительного ответа на APT.

6. Объективность экспертного разделения наблюдавшихся больных на 3 клинических варианта тяжести РА подтверждена данными, полученными в результате автоматического анализа на ЭВМ параметров, характеризующих проявления активности и прогрессирования заболевания на этапах проспективного обследования больных за время 1386 госпитализаций, проведенного с применением дискриминантного и кластерного алгоритмов. Наиболее информативными и устойчивыми в различных выборках в разделении этих трех групп признаками из числа анализиру­емых оказались пол и возраст больных к началу заболевания, давность заболевания к началу наблюдения, степень общей активности, суставной счет и число эрозий.

7. Сравнительные клинические испытания новых АРС, проведенные при помощи разработанных нами методов и программ, утвержденных МЗ СССР в качестве официальных Методических указаний, выявили у ряда современных негормональных противовоспалительных препаратов /напроксена, вольтарена, перклюзона, флугалина, пироксикама, пирпрофена и др./ выраженную примерно равнозначную аналгетическую и противовоспалительную активность в сочетании с общей хорошей переносимостью данных препаратов. Показано, что в качестве самостоятельного вида терапии НПВП могут применяться у больных с легким непрогрессирующим вариантом РА.

8. Клинические испытания базисных препаратов: хлорбутина, азатиоприна, Д-пеницилламина, декариса, кризанола, миокоизина и ридауры, проведенные в строго контролируемых долгосрочных исследованиях, выявили у этих препаратов способность подавлять активность и прогрессирование ревматоидной болезни, а у ряда больных приводить к стойкой и длительной клинической, лабораторной и морфологической ремиссии заболевания.

9. Сравнительный анализ эффективности и побочных проявлений хлорбутина, азатиоприна, Д-пеницилламина и декариса, проведенный в контролируемых исследованиях с применением стандартизированных количественных методов оценки динамики показателей активности и прогрессирования заболевания, а также стандартизированных методов оценки частоты и тяжести побочных реакций выявил преимущества хлорбутина и Д-пеницилламина перед азатиоприном и декарисом, как во влиянии на показатели активности и прогрессирования /сывороточный ревматоидный фактор, эрозивный артрит, системные проявления/, так и в отношении разносторонности и глубины нормализующего воздействия на структуру СО, а также стабильности достигнутого эффекта, то есть его устойчивости и нарастания при длительном лечении. Хлорбутин обладает в целом наименьшим побочным действием, однако, возможны случаи возникновения злокачественных процессов. Сравнительная оценка эффективности больших и меньших доз Д-пеницилламина выявила их примерно равнозначные возможности в отношении воздействия на проявления активности, уравниваемые более длительным приемом меньших доз при более выраженном тормозящем воздействии на прогрессирование РА применением больших доз. Увеличение суточной дозы Д-пеницилламина и длительности его применения сопряжено с риском возникновения тяжелой ятрогении /альвеолит, нефропатия, миастения и др./.

10. Наименьшим терапевтическим индексом и нестабильностью в плане воздействия на клинические проявления суставного синдрома и морфологические проявления синовита, в отличие от других базисных препаратов обладает декарис. Не выявлено заметного действия дека риса на васкулит и признаки, характеризующие патологию слоя синовиоцитов. Максимально выраженное действие декариса проявляется через 6 месяцев лечения. Спустя год непрерывной терапии степень положительного влияния декариса на клинические и морфологические проявления РА уменьшается. У части больных к году лечения достигается значительное уменьшение признаков синовита и это предшествует стойкой клинико-лабораторно-морфологической ремиссии заболевания. Применение декариса опасно в плане развития тяжелых побочных реакций /агранулоцитоза, буллезного дерматита, некротизирующего васкулита и др./, которые наблюдаются в разные сроки лечения.

11. Применение ГК не предотвращает тяжелого варианта РА и тяжелых осложнений этого заболевания / амилоидоза, асептического некроза, спондилопатий и др./. Среди наблюдавшихся больных 60% с тяжелым вариантом РА получали ГК, у всех развилась кортизонозависимость, у 93%из них наблюдались осложнения ГКТ, при этом в 11% жизнеопасные. 63%смертельных осложнений медикаментозной терапии обусловлены ГК. В лечении РА они должны применяться по строгим ограниченным показаниям и не могут являться самостоятельным видом терапии. При их применении обязательно одновременное проведение БТ для предотвращения кортизонозависимости.

12. Систематическое индивидуализированное применение средств базисного действия на начальной стадии РА в течение первых 5 месяцев заболевания через 1-3 года непрерывного лечения приводит в 80% к стойким длительным клинико-лабораторно-морфологическим ремиссиям заболевания, сохраняющимся от 10 до 16 лет и более. При проведении индивидуализированной БТ спустя 6-12 месяцев от начала заболевания стойкие ремиссии достигаются в значительно меньшем числе случаев. При назначении БТ в еще более поздние сроки - в фазевыраженной хронизации заболевания - при тяжелых прогрессирующих вариантах с нарастанием костной деструкции и функциональной недостаточности суставов, а также с выраженной системной и висцеральной патологией также возможно подавление активности, а затем замедление и прекращение прогрессирования болезни вплоть до развития полной ремиссии, но это требует проведения более жесткой и значительно более продолжительной, практически на протяжении всего периода заболевания, непрерывной, индивидуально аранжированной терапии. После достижения ремиссии заболевания должна быть продолжена поддерживающая терапия в целях предупреждения рецидива. Тщательный мониторинг позволяет предупредить развитие тяжелых НЛР.

13. Выбор антиревматического препарата и решение вопроса о его дозировке и длительности применения основывается на принципе возможно полного подавления активности и прогрессирования заболевания с учетом характера внесуставных проявлений болезни, переносимости проводимой терапии и факторов риска возникновения побочных проявлений. Решение вопроса об адекватности и достаточности проводимого лечения различными АРС осуществляется в процессе реализации разработанных программ индивидуализированного лечения. Наиболее достоверным и информативным методом оценки эффективности и достаточности проводимой терапии является морфологическое исследование биопсированной синовиальной оболочки.

14. Применение предложенного способа индивидуализируемого контролируемого проспективного лечения с ориентацией на подавление активности и прогрессирования заболевания предотвращает экономический ущерб в связи с неконтролируемым течением РА в десятки раз.

Практические рекомендации.

1. Для достижения эффективного рентабельного лечения больных РА с предупреждением неблагоприятных медицинских, социальных, экономических последствий неконтролируемого течения заболевания необходимо практическое применение способа долгосрочного, индивидуализированного проспективного контролируемого лечения с обеспечением мониторной регистрационной системы оценки количественных параметров, характеризующих эволюцию заболевания, в целях объективной интерпретации варианта течения, характера и темпов его прогрессирования и достоверной оценки адекватности и достаточности проводимого лечения.

2. Индивидуализация APT имеет своей целью подбор в соответствии с разработанными программами в процессе мониторного динамического наблюдения антиревматического препарата /или группы препаратов/, суточной дозы, лекарственной формы, ритма и способа назначения, применение которых способно обеспечить подавление активности и сдерживание и предупреждение прогрессирования заболевания при сохранении переносимости препарата в необходимой дозе до достижения ремиссии. В процессе индивидуализации терапии верифицируется вариант течения заболевания со всеми его особенностями. В каждом случае решается индивидуальная труднорегламентируемая задача: удовлетвориться ли достигнутой степенью аффекта или путем наращивания агрессивности и продолжительности терапии стремиться к достижению максимально возможного эффекта, степень выраженности которого непредсказуема. Эта задача имеет динамический характер и решается с учетом всех особенностей варианта заболевания, пола, возраста пациента, его социальных обстоятельств, психологических особенностей, сопутствующих заболеваний, степени участия и заинтересованности в реализации намеченных программ и возможностей обучаемости и мотивации, а также исходя из условий и возможностей лечебного учреждения, квалификации и опыта медицинского персонала и реальной обеспеченности лекарственными препаратами. При достижении клинического эффекта и даже клинической ремиссии во всех случаях первоначально прогрессирующих вариантов РА необходимо продолжать поддерживающую БТ для достижения морфологической ремиссии и предотвращения клинического рецидива заболевания. Длительность поддерживающей БТ зависит от сроков начала систематического лечения по отношению к началу заболевания, степени хронизации и проградиентности варианта РА. Важным является решение вопроса о достаточности проводимой терапии и разработка тактики медленного и постепенного уменьшения дозы под контролем динамики параметров активности и прогрессирования в целях предупреждения и своевременного выявления возможного рецидива. Следует учитывать, что при прерывистом лечении прогрессирующих вариантов РА даже в случаях достижения хорошего клинического эффекта он со временем сменяется рецидивом. Такой эффект по-существу должен рассматриваться как симптоматический.

3. За некоторыми исключениями, усредненно современные АРС внутри их групповой принадлежности /НПВП, БП/ имеют примерно одинаковую потенциальную терапевтическую эффективность. То есть априорно в лечении РА не существует препаратов выбора. Однако, имеются непрогнозируемые индивидуальные ответные терапевтические реакции /индивидуальные ответчики/ на отдельные АРС. Поэтому при первичном выборе препарата из ряда одной групповой принадлежности следует исходить в первую очередь из противопоказаний к назначению того или иного средства и факторов риска возникновения непереносимости с учетом опыта врача в отношении отдельных препаратов.

4. В указанных целях, основываясь на полученных в настоящем исследовании научных данных, устанавливающих эффективность и преимущества раннего и систематического долгосрочного непрерывного лечения больных РА, необходимо совершенствование комплексной специализированной централизованной ревматологической службы с развитым периферическим звеном специализированной патронажной службы и обеспечением взаимодействия с общепрактикующими врачами.

Основными задачами этой службы являются следующие. Выявление и ранняя диагностика заболевания с характеристикой его индивидуального варианта и основных параметров, определяющих эволюцию заболевания, которая уточняется в динамике длительного наблюдения. Возможно, максимально ранний выбор оптимальной тактики лечения и верификация в динамике наблюдения условий стабильного подавления активности и прогрессирования данного варианта РА и обеспечение переносимости необходимого для этого лечения. Выработка у больного мотивации на проведение долгосрочного и систематического лечения и обучение его принципам индивидуализации лечения с оценкой эффективности и контролем возможного появления НЛР, а также тактики поведения в случае их возникновения и в зависимости от их характера.
Обеспечение непрерывности адекватного и эффективного лечения и регистрации основных параметров, характеризующих эволюцию заболевания и проявления возможных НЛР. Решение психологических и социальных вопросов, связанных с заболеванием.

Практическими организационными формами обеспечения решения вышеуказанных задач могут быть различные варианты в зависимости от административных и социальных обстоятельств, при которых осуществляется служба. Обязательными условиями для ее функционирования является высокая профессиональная специализация медицинского персонала, необходимый уровень материально-технического обеспечения службы и контроль качества профессиональной деятельности.

(Скачать в формате doc >>)
Сокращения, принятые в автореферате:

Аз - азатиоприн
АРС - антиревматические средства
APT - антиревматическая терапия
БП - базисные препараты
БТ - базисная терапия
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа
ГК - глюкокортикоиды
ГКТ - глюкокортикоидная терапия
ГН - гломерулонефрит
ДИФЛ— диффузный интерстициальный фиброз легких
ДП - Д-пеницилламин
ИСР - исход в стойкую ремиссию
НЛР - неблагоприятные лекарственные реакции
НПВП- негормональные противовоспалительные препараты
ПЗ - препараты золота
ППЗ - парентеральные препараты золота
РА - ревматоидный артрит
РЗ - ревматические заболевания
PC - ревматоидный синовит
РТ - рецидивирующее течение
РУ - ревматоидные узлы
СО - синовиальная оболочка
ТПА - течение с постоянной активностью
ФН - функциональная недостаточность
Хл - хлорбутин

Александр Александрович Крель